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克罗伊茨费尔特-雅各布病

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二、病因

(一)发病原因

非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF),构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点,又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。

理化特性表现为:①具有高度抗各种消毒灭活能力;②有抗高热80~100℃灭菌能力;③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力;④常规电镜看不到病毒,只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。

其生物学特性为:①宿主间可传递的传染性,潜伏期可长达数年或数十年;②病理为变性改变,可见淀粉样斑块和胶质增生,但无炎性反应,亦无包涵体可见;③无复发缓解病程,持续进展直至死亡;④不产生干扰素,不受干扰素影响,孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。

现在已知此慢病毒致病因子:①在高热132℃ 60min可灭活;②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h以上或1N氢氧化钠内浸泡30min,反复3次即可灭活。

(二)发病机制

1982年Prusiner提出CJD系由一种特殊的,具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein,PrP)所引起,从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。

PrP系一种单基因编码的糖蛋白,由253个氨基酸组成(鼠为254个氨基酸组成)。位于人的第20号染色体短臂上,可译框架由一个外显子组成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复。正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白,称此为PrPc。分子量为30~33KD,其空间构象主要为α-螺旋状结构,蛋白酶K可以溶解。而异常PrP被称作为PrPsc,PrPES或PrPCJD。与PrPc截然不同。分子量为27~30KD,其空间构象近40%为β层状折叠。PrPSC数次的集结,则形成直径为10~20nm,长度100~200nm的物质,这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维(scrapic-associated-fiber,SAF)和朊蛋白质粒(prion liposome)。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉积于脑内,能摧毁自身的中枢神经系统,造成大脑广泛的神经细胞凋亡、脱失,形成海绵状脑病。

PrPSC是怎样进入中枢神经系统,又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC,其详细途径和机制仍在研究中。不过,不同类型的CJD,其发生机制也不尽相同;一般来说,医源性CJD为传递感染,即将被PrPSC污染的组织或器械,通过脑深部电极检查、颅脑手术、硬脑膜移植、以及反复接受从垂体提取的生长激素或性激素肌注等,经过长达数年至数十年的复制而发病。家族性CJD则为PrP基因突变,即自体PrPc自发的发生结构改变,从而产生大量PrPSC,导致中枢神经系统变性。而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。

这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响,而左右其发病及临床表现。曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用,才使神经细胞大量凋亡和脱失。所谓“内源性神经毒”,包括兴奋性氨基酸、各种细胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能,而产生神经细胞凋亡。不过,在诸多的影响发病因素当中,起着主要、关键和直接作用的,莫过于基因的点突变和插入性突变。在散发性CJD中密码子129(ATG-GTG)。180(GTC-ATC),210(GAG-AAG),208(CGC-CAC)位点突变时,直接影响CJD的临床表现与经过。这些事实,可以通过PrP基因检测得到证实。

病理改变:

1.大体所见 其大体所见,取决于病程长短,CJD可早于发病后数周内死亡,还可以迟至发病后数年或更长时间死亡。通常于病后10个月内死亡。病程短者目视基本正常。病程长者,脑重减轻。有人报告一病程9年的CJD,剖检时脑重仅575g。此时,脑沟变宽,脑回变窄。割面除进一步证明脑皮质、底节萎缩外,脑室呈对称性扩大。脑干、小脑、脊髓外观基本正常。CJD脑萎缩特点是对称性大脑萎缩。极严重病例可有纹状体、丘脑萎缩,大脑白质通常目视正常。

2.镜下主要改变

(1)海绵状变性:主要位于大脑灰质,严重者纹状体、脑干以及小脑分子层也可出现。大脑灰质深层呈多数小空泡,圆形、椭圆性、不规则形等,有的互相融合。小者直径仅1~2μm,大者可达50μm,早期仅见于大脑灰质深层,严重者可延及大脑灰质全层。这种小空泡往往位于神经细胞或胶质细胞周围,很少位于神经细胞内。海绵状变性多与神经细胞脱失、星形胶质细胞增生并存。急性发病、进展迅速者海绵状变性较慢性发病和进展缓慢者为重。

(2)神经细胞脱失:大脑灰质神经细胞呈弥散性脱失,以第3层和第5层最为明显,枕叶尤为突出。丘脑背内侧核、前核、外侧核细胞脱失也相当严重。尾状核、壳核、带状核改变程度与丘脑内侧核相似。苍白球、丘脑下核、乳头体改变轻微。海马Sommer区不受侵犯。多数CJD小脑有改变,其中,颗粒层细胞脱失程度重于Purkinje细胞。小脑诸核细胞正常,偶可见齿状核轻微改变。病程长者Purkinje细胞可有鱼雷样结构形成。脑干除桥核外均正常。红核、黑质、网状核及脑神经核正常。前角细胞可呈现单纯性萎缩,染色质溶解或凝集,而前角细胞脱失并不明显。病程越长神经细胞脱失也越重。反之,在迅速死亡或仅仅是脑活检的症例,很难判定是否有神经细胞脱失,特别是在海绵状变性不明显的标本中,尤为困难。

(3)胶质细胞增生:不论是急性经过或慢性进行性的症例,胶质细胞增生均十分突出,以星形胶质细胞为主,病程长经过缓慢者尤为突出。但其增生程度并非与神经细胞脱失相平行,有时尚可见到肥饱细胞和胞浆不规则的星形胶质细胞。通常看不到小胶质细胞增生、胶质结节和神经细胞被吞噬现象。

(4)白质改变:在慢性经过和病程较长的CJD,往往能看到大脑白质、海马缴、穹窿和视神经改变轻微。脊髓后根节、周围神经和自主神经均正常。

(5)淀粉样斑块:主要存在于小脑分子层,其次是齿状核、顶叶、海马、杏仁核、Coll核、三叉神经脊核和脊髓后角。淀粉样斑块中心部由无结构或颗粒状、大小不等、被PAS着染的物质组成。刚果红亦可着染。CJD病程短于6个月者,不能看到这种斑块,长于15个月的散发性CJD及家族性CJD脑内可以见到淀粉斑块。

3.电镜所见 突出改变是神经细胞突起的终末端及突触膜隙不清,突触小泡明显减少。CJD的典型所见为界膜状空泡变性(membrane bound vacuole)。神经细胞胞浆内染色体减少或消失,脂褐素堆积,髓鞘变薄、轴浆空化。星形胶质细胞增生,其胞浆内可见大量的次级溶酶体,偶可见到Rosenthal纤维。淀粉样斑块由7~10nm大小、放射状物质组成。混有10~100nm大小的浓染的颗粒。偶可见坏变的神经细胞突起和星形胶质细胞突起散在于此斑块内。

4.免疫组织化学 免疫组织化学染色,应用于朊蛋白感染疾病的诊断,无疑是一很大的贡献。以PrP抗血清为第一抗体,发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布,并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi对CJD 30例,GSS 11例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51例的脑组织切片,进行了免疫组织化学染色,结果表明CJD仅59.0% ,GSS 100.0%为阳性。其余各类变性疾病,如Alzheimer病、进行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小脑性共济失调、Pick病等均为阴性。但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果,事实是病程长于13个月的CJD,仅为该病的11%~61%,而病程较短的CJD仍为阴性。针对这一不足,近来有人成功地改进了染色前的操作过程,名为水解高压灭菌法(hydrolytic autoclaving)。这样,即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。

5.新变异型CJD的病理特点 近年,英国、法国共发现52例与传统性CJD不同的散发性CJD,称此为新变异型CJD(new variant of CJD)。其病理所见除具有经典型CJD的病理改变外,尚具有以下特征:①丘脑和底节改变往往比大脑灰质重;②PrP沉积广泛,尤以枕叶视皮质为最;③以PrP抗血清为第一抗体的免疫组化染色结果与常见的CJD突触型相反,呈斑块型分布。

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