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老年人前列腺癌

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八、治疗

(一)治疗

前列腺癌治疗方案的选择,参照确诊时患者的年龄、瘤期、瘤级、肿瘤体积、临床症状、并发症及伴发症,做出不同的选择。前列腺癌的治疗有手术、激素、化疗、放疗以及免疫治疗等。

1.外科手术 凡肿瘤局限于前列腺内,无转移者或患者一般情况良好者可行手术切除。

(1)前列腺癌根治术:手术范围包括前列腺腺体及其包膜,有报道术后15年无复发,存活率50.9%。适用于A、B期,并配合用内分泌治疗。

(2)盆腔淋巴结切除术:B2期以及CD期的部分患者可酌情采用。并根据病情及一般状况可与前列腺癌根治术联合采用。并配合放疗及内分泌治疗。

(3)经尿道前列腺切除:主要用于解除膀胱颈部梗阻,如活检证实有残存癌组织,应做根治性前列腺癌摘除。

2.放疗 对A、B、C期病变有肯定疗效,已成为治疗前列腺癌的主要手段。用于术前、术后或与化疗、内分泌治疗联合应用。晚期不能手术患者可采用单纯放疗。主要用60Co和直线加速器。经统计治疗后5年生存率B期为75%,C期为55%。

3.核素治疗 核素治疗集中在前列腺癌的核素治疗及其骨转移患者骨痛治疗。放射性核素内照射治疗通过核素植入到前列腺癌处,通过其标记物所发射出的射线很短的β粒子或α粒子,对病灶进行集中照射,局部产生足够的电离辐射生物效应,达到抑制或破坏病变组织的目的。正常组织和全身辐射吸收剂量很少。现临床多在直肠超声引导下植入放射性核素或手术植入198Au、125Ⅰ照射后的5年生存率125Ⅰ为84%,198Au为90%,二者配合治疗效果优于单纯放疗,与根治术疗效相当。

骨转移是晚期前列腺癌最常见的表现之一,严重影响病人生活质量。近年通过静脉注射放疗性核素进行全身性放射性核素治疗,逐渐应用于临床以缓解多发骨转移引起的症状。153Sm的半衰期46.3h,主要发射β射线,也发射γ射线。治疗量1.85×107~7.4×107Bq(0.5~2mCi)/kg治疗作用在1~2周后出现,治疗作用可持续1~9个月,二次治疗间隔不能少于1个月。文献报道其有效率可达60%~85%。部分患者可出现骨髓抑制等不良反应,一般比较轻微。

4.冷冻治疗 冷冻治疗的机制为利用低温冷冻肿瘤组织,使组织产生生理或代谢抑制,继而发生结构破坏,肿瘤组织变性坏死,达临床治愈目的。它和前列腺癌根治术局部放疗相同。冷冻治疗也是一种前列腺癌的局部治疗方法。20世纪70~80年代,仅试验性应用于一般情况较差或年龄较大、不能耐受根治手术及放射治疗的患者,也有人把它作为放疗或内分泌治疗失败后的补救治疗措施。20世纪90年代以来,随着技术的发展设备的不断改进。冷冻探头的定位更加准确,冷冻温度及时间控制更加精确,目前国内外一些医疗机构已扩大到各种不同分期的病人。目前常在直肠放入B超探头,在其引导下,用18G活检穿刺针沿会阴部皮肤刺入,直达前列腺-精囊间隙。拔出针芯后放入J型导丝,退出穿刺针。沿导丝依次放入扩张器及套管。套管抵达前列腺-精囊间隙后,拔出导丝和扩张器,通常前列腺癌的冷冻需5根直径为3mm的冷冻探头,两根放于前侧方,两根放于后侧方,一根置于尿道下方。冷冻温度-180~-200%持续5~10min。并发症有尿失禁,尿道感染等。

5.内分泌治疗 前列腺是一种雄性激素依赖性器官,大多数前列腺癌生长依赖雄激素刺激,因此减低体内雄激素的产生及雄激素的作用,可使大多数ⅢⅣ期前列腺癌患者中不能手术或骨及其他器官转移者,采用内分泌治疗有一定疗效。

(1)睾丸切除术:双侧睾丸切除是去雄激素疗法中最有效的方法,此种方法受到我国前列腺癌患者的普遍接受。睾丸切除后无需使用其他辅助药物,一般都能取得显著的近期治疗效果,但远期疗效则取决于癌细胞对雄激素的依赖性。少数患者在切除睾丸后存活10年以上,即使已发生椎骨转移和截瘫,亦有可能完全康复。多数患者病情会缓解1~2年,最终由于非依赖雄激素的细胞增殖而使病情恶化。

(2)雌激素类药物:是通过反馈抑制垂体分泌促性腺激素,从而抑制睾丸产生睾酮,使游离睾酮浓度降低。常用药物如下:①己烯雌酚:每次2mg,3次/d,口服,达到疗效后改为维持量,1~3mg/d。口服己烯雌酚(DES)3mg/d,7~21天后可将血清睾酮降至去势水平。而且雌激素可使血清雌激素载体蛋白增加,从而使血清内游离的或有活性的激素减少,雌激素本身对前列腺癌可能还有细胞毒作用。前列腺内有低水平的雌激素受体,雌激素受体对雌激素的治疗反应仍未查明。②炔雌醇:每次0.05~0.5mg,3~6次/d,口服。③聚磷酸雌二醇:每次80~160mg,1次/d,肌内注射。雌激素的副作用很多,包括即时副反应如恶心、呕吐、头痛、水潴留,长期副反应如乳腺增大、性欲缺失、严重心血管疾病,发生血栓、栓塞病死率比人群中同年龄组高300%。雌激素己烯雌酚每日剂量若达到5mg,因心血管并发症死亡者明显增加,己烯雌酚(DES)3mg/d的疗效与睾丸切除相同,但副作用仍较高。有报告己烯雌酚(DES)1mg/d可将血清雄激素降至去势水平,其疗效与5mg/d相近,但无副作用。

(3)LHRH类似物:黄体化激素分泌激素LHRH是由下丘脑产生的高活性激素,已能人工合成其类似物,注射LHRH类似物亮丙瑞林(利普安)后,最初引起睾酮释放(激发期),随后睾酮降至去势水平,使用亮丙瑞林 1mg/d皮下注射,可与己烯雌酚(DES)3mg/d的疗效相媲美,两组比较,治疗至1年时癌恶性时间和生存率相同,后期阳痿和发热潮红为主要副作用,但乳腺增大和心血管并发症比己烯雌酚(DES)组少。LHRH的长效制剂如醋酸性瑞林戈舍瑞林(Zoladex)(goserlin acetate植入)用药比较方便,Gitrin等综合报道67例前列腺患者每28天皮下注射戈舍瑞林(Zoladex)3.6mg或口服己烯雌酚(DES)3mg/d相比较,临床观察达120周,两组的血清睾酮均降至去势水平(<50ng/dl),客观有效率相应为88%和84%,失效时间和生存率两组间无显著差异。患者对戈舍瑞林(Zoladex)的耐受性比己烯雌酚(DES)更好,现在临床上常用的药物有:①亮丙瑞林(醋酸亮丙瑞林,利普安),应用本品后血清睾酮暂时上升,使少数病人病情在短期内恶化,4周后恢复至原有水平,然后睾酮水平逐渐降至去势水平。因此在应用LMRH促进剂时,对已有膀胱颈梗阻,脊柱转移的病人需要慎重,同时应用抗雄激素治疗,以消除睾酮增高所致的不利影响。用法为皮下注射,1mg/d。②醋酸性瑞林(goserrelin.acetate,zoladex),系一种长效制剂,每支含3.6mg药量,1次/4周,腹部皮下注射。这类药物在国外应用得很广泛。主要不良反应有性欲减退,面部潮红及荨麻疹,少数人局部注射后皮下有硬结。

(4)抗雄激素药物:睾丸切除、己烯雌酚(DES)和LHRH类似物可去除或大大减少睾丸产生的雄激素,血循环中尚有5%的雄激素是来自肾上腺,Labile等认为这部分雄激素可在靶器官转变为强的雄激素。抗雄激素药物可在靶器官内发挥对抗雄激素作用,而达治疗目的。抗雄激素药物分类固醇与非类固醇两类,属于前者的有醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)和甲羟孕酮(甲孕酮)。其作用机制与天然孕激素相同。主要作用是抑制促黄体激素的释放及封闭雄激素受体,并阻断5α-还原酶而降低前列腺双氢睾丸酮浓度,常用剂量为醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)40mg,口服,2~4次/d,或160mg,1次/d,3个月后改为维持量40mg,2次/d;甲羟孕酮(甲孕酮)0.5g,口服,1~2次/d,3个月后改为维持量0.5g,1次/d。氟他胺(氟硝丁酰胺) (商品名:缓退瘤)是最重要的非类固醇的抗雄激素药物,它通过封闭睾酮和二氢睾丸酮与其细胞内受体结合而起作用,还可以封闭睾酮对促性腺激素分泌的抑制作用。药物或手术性睾丸切除后失效的患者,使用氟他胺后约1/3患者有效。而用氟他胺失效的患者,几乎没有1例对睾丸切除有效。提示单用氟他胺比单纯切除睾丸的抗雄激素效应更强,认为氟他胺能发挥“全雄激素切除”的作用。它主要适用于希望保持性能力的患者。用法为250mg,3次/d。它可以与促性腺释放激素类似物促进剂(GnRH-A)联合,也可单独或与5α-还原酶抑制剂(finasteride)合用。本品较昂贵,不良反应小,包括腹泻、面部发热及男子乳房发育。另一种非类固醇抗雄激素制剂是尼鲁米特(nilutamide),它的半衰期较长,50%病人可保留性欲,主要不良反应有恶心、不耐酒精、间质性肺炎。康士德(casodex)为较新的一种周围选择性抗雄激素制剂。它的半衰期为5~6天,与雄激素受体的亲和力要比氟他胺(缓退瘤)强4倍,对中枢的作用较弱、毒性低、不良反应少。康士德临床每日用量达到150~200mg。疗效可达去势水平。PSA也可下降到正常水平,临床效果优于氟他胺(缓退瘤)但对患者的整体生存率仍不能明显改善。目前以氟他胺(缓退瘤)应用最为广泛。

(5)抗肾上腺药物:能抑制肾上腺皮质生成雄激素、糖皮质激素和醛固酮,类似于肾上腺切除作用,适用于治疗睾丸切除及雌激素治疗无效或复发患者。

①氨鲁米特(氨基导眠能,AG):500~1000mg/d,分3次口服。由于神经垂体分泌的ACTH能对抗 AC抑制肾上腺皮质激素合成的作用,每天需同时服用氢化可的松20~40mg,以阻滞ACTH的这种作用。副作用有嗜睡、困倦、头晕、皮疹、恶心及低血压。

②螺内酯(安体舒通):100mg/d,1次口服。

(6)酮康唑:是一种抗真菌药物,可通过干扰肾上腺类固醇生成的关键步骤,以减少肾上腺雄激素的产生。每次200~400mg,1次 /8h,口服,适用于需要快速抑制睾酮至去势水平的情况。对脊髓压迫症可取得迅速缓解,缺点是停药后激素水平又迅速恢复至治疗前,且肝毒性大,不宜长期使用。

6.化学治疗 内分泌治疗失败后,可选用单药或联合化疗。许多随机分组研究认为单药或联合化疗之间并无明显差别。目前常用化疗方法如下:

(1)CFP方案:DDP 20mg/m2静滴,第1~5天;环磷酰胺(CTX )800mg/m2静点,第1~8天;5-Fu 600mg/m2静滴,第1~8天;3周为1周期。

(2)AP:ADM 50~60mg/m2静滴,第1天;DDP 50~60mg/m2静滴第1天;每3周重复,有效率为42%建议给药3天开始给G-CSF。

(3)VIP:长春新碱(VCR) 1mg静注,第1~2天;异环磷酰胺(IFO )30~50mg/kg静滴,第2,3,4天也可连用5天。需要mesna400mg溶于生理盐水2~4ml中,在给异环磷酰胺(IFO)的同时及之后的第4,8h小壶冲入(有条件时亦可在0,6,12h冲入)。胸腺素PEP (5mg)静注,第1~6天;3周为1周期,3周期为1疗程。

(4)米托蒽醌(Mitoxantrone)12mg/m2,静滴,第1天;泼尼松(PDN)5mg,品服,2次/d;21天重复×3周期。

(5)紫杉醇(泰素)+雌莫司汀(癌腺治):紫杉醇(泰素)120mg/m2,持续96h静滴,第2~5天;雌莫司汀(癌腺治)600mg/m2(m2·d),口服,第1~21天;每3周重复,3周期,有效率43%。

(6)硫酸长春碱(长春花碱)+雌莫司汀(癌腺治):硫酸长春碱(长春花碱)4mg/m2,静注,每周1次,用6周雌莫司汀(癌腺治)10mg(kg·d),分3次服用6周每8周重复,2周期,效率为54%.

(7)口服VP16(威克)+雌莫司汀(癌腺治):雌莫司汀(癌腺治)15mg/(m2·d)口服,VP16 50mg/(m2·d)口服,1~14天或21天;28天为1周期,3周期为1疗程。

雌莫司汀(雌二醇氮芥,商品名:癌腺治),本品具有明显的抗促性腺激素作用,雌莫司汀(雌二醇氮芥)的主要代谢产物雌二醇和雌酮氮芥对前列腺具有特殊的亲和力,既能通过下丘脑抑制促黄体生成素,降低睾酮的分泌,又有直接细胞毒作用。近来研究显示,其细胞毒作用是通过药物与微管形或蛋白的非共价结合,在有丝分裂过程中影响了稳定的微管系统的建立。

用法如下:雌莫司汀(雌二醇氮芥)600mg/(m2·d),分2次服,服药3~4周后无效,即应停止治疗。

本品的主要副作用为胃肠道反应,少数患者有轻度骨髓抑制,肝损伤。减药或停药后可以完全恢复。极少数人还可以出现过敏性皮疹。

如果化疗与醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)合用,可提高患者对化疗的耐受性,增加体重,改善食欲,并且具有骨髓保护作用及可望提高疗效。

7.择优方案 手术及内分泌治疗。

8.康复治疗 临床分期及病理分级是影响预后的主要原因,有淋巴结转移者的预后很差。Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率为70%;Ⅲ期患者的5年生存率为50%;Ⅳ期5年生存率为25%。同一期间细胞分化好的预后较好。

前列腺癌的康复治疗包括以下几个方面:

(1)对病人的心理帮助:在康复治疗中,对病人及其家庭的教育是最重要的,要让病人及其家属了解病情,以及可能恢复的状态和对治疗中及治疗后可能出现的状况,如排尿困难、尿失禁、病理性骨折及性功能问题。使病人在心理上对疾病有一个正确的认识。

(2)躯体功能练习:在住院期间,需设立恢复功能性训练项目,以恢复力量的运动和改善心肺功能。

(3)自我护理和日常生活:对于前列腺癌有骨转移的病人可提供适当的辅助工具,如手杖、轮椅等,以帮助病人恢复自我护理和生活能力。

(二)预后

前列腺癌的预后与其分级、分期的关系极大。由于近年来新的诊断技术不断出现,在治疗上新的药物、新的疗法不断产生,故前列腺癌的预后较以前有很大的提高。有资料表明,在A期的患者,尤其是A1期,其治疗与否对生存率并不产生影响,而对B、C、D期的进展性前列腺癌,如予以积极治疗,则生存率可有很大的提高。

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