(一)发病原因尚未完全了解，可能与以下两因素相关：

1.肠内存在某些细菌及其所产毒素 以C型产气荚膜梭状杆菌B毒素可能性较大，因发现本病患者粪便厌氧培养，此菌检出率及其B毒素血清抗体阳性率均显著高于正常人群。将此菌菌液注入豚鼠小肠，可使其肠道发生出血性病变而死亡。

2.病儿胰蛋白酶活性降低 上述B毒素可被肠内胰蛋白酶水解而失去致病作用。长期蛋白质营养不良和(或)经常食用甘薯、玉米等含丰富胰蛋白酶抑制物的食物，均可使肠内胰蛋白酶活性显著降低，使病儿易于发病。这可解释为什么本病在农村贫困地区发病较高。

(二)发病机制坏死性小肠炎的典型病理变化为坏死性炎症改变。自黏膜下层开始，随病变的扩大，可向肌层及黏膜层发展，使多处肠壁全层充血水肿灶状坏死，坏死黏膜脱落后形成溃疡，继续发展达肌层、浆膜层，而发生穿孔引起腹膜炎。病变多见于空肠下段和回肠上段，但也有见于十二指肠及结肠的患儿，严重者全部小肠均可受累。一般呈散在性、节段性排列，有的为1～2段或2段以上,每段长短不一，最短十余厘米，长者可达100cm，分界清楚。受损肠壁增厚、质脆失去弹性、扩张。重者浆膜面粗糙有纤维素附着，肠腔内充满果酱样血便。显微镜下可见病变肠壁各层均有炎症细胞浸润，以淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、浆细胞为主。黏膜可发生坏死或脱落，黏膜下层有大片出血坏死和水肿，毛细血管扩张充血。腹腔内可有混浊、脓性或血性渗液。病变恢复后不遗留慢性肉芽肿性改变，引起腹腔内粘连者少见。