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遗传性共济失调

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三、症状

一、分类

遗传性共济失调的分类十分混乱,至今报道的已有60多种,但尚无统一和公认的分类方法。最早时仅分为Friedreich型共济失调和Marie型共济失调,即分为以脊髓症状表现为主的称为Friedreich型,而以小脑、脑干为主,亦有脊髓症状者称为Marie型共济失调。目前常见的分类有以下几种:

1.按解剖部位分类

(1)脊髓型:

①Friedreich型共济失调。

②遗传性痉挛性截瘫(Strumpell-Larrain病)。

③脊髓后索性共济失调(Biemond综合征)。

(2)脊髓小脑型:

①遗传性痉挛性共济失调(Marie遗传性小脑共济失调)。

②β脂蛋白缺乏病(Bassen-Kornzweig综合征)。

③共济失调毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征)。

④脊髓脑桥变性(spino-pontine degeneration)。

(3)小脑型:

①橄榄-脑桥-小脑变性(Menzel病)。

②小脑-橄榄萎缩(Holmes病)。

③肌阵挛性小脑协调障碍(Ramsay-Hunt综合征)。

④Marinesco-Sjögren综合征。

⑤Joseph病。

⑥Hartnup综合征。

⑦前庭小脑性共济失调。

2.按遗传类型分类 Rosenberg(1982)将本症分为以下各类。

(1)常染色体显性遗传:

①橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型(olivopontocerebellar atyophy,OPCA)。

②Machado-Joseph’s disease(MJD)。

③小脑实质变性Ⅰ型和Ⅳ型(cerebellar parenchymatous degeneration,CPD)。

④脊髓脑桥变性(spino-pontine degeneration,SPD)。

⑤遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia,HPG)。

⑥发作性共济失调(episodic ataxia,EA)。

⑦后索性共济失调(posterior column ataxia,PCA)。

(2)常染色体隐性遗传:

①橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅱ、Ⅵ型(olivopontocerebellar atrophy,OPCAⅡ、Ⅵ)。

②小脑实质性变性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型(cerebellar parenchy matous degeneration typeⅡ、Ⅲ、Ⅳ)。

③肌阵挛性小脑性共济失调,或称Ramsay-Hunt综合征。

④共济失调性毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)。

⑤Friedreich型共济失调。

(3)性连遗传性共济失调:按照这种分类中,OPCA和痉挛性截瘫等仍然难以确定是常染色体显性或隐性遗传,因此,虽然已经知道受累的部位,但仍难以诊断。为此,仍有许多临床问题不能解决。

3.按基因定位分类

(1)Rosenberg分类:Rosenberg(1998)按各小脑共济失调的基因进行分类。

①常染色体显性遗传性小脑性共济失调——脊髓小脑性共济失调Ⅰ型(SCA1):基因定位于6p22~23,包含CAG重复,主要临床表现为共济失调,有锥体系和锥体外系体征,同时伴眼外肌麻痹。

②脊髓小脑性共济失调Ⅱ型(SCA2):属常染色体显性遗传,基因定位于12q23~24.1。包括CAG重复,临床表现为共济失调,轻度锥体系及锥体外系体征和眼球颤动。

③脊髓小脑性共济失调Ⅲ型(SCA3):常染色体显性遗传。基因定位于14q24.3~32,含CAG重复。临床表现为共济失调、眼外肌麻痹和各种锥体系及锥体外系体征。

④脊髓小脑性共济失调Ⅳ型(SCA4):常染色体显性遗传。基因定位于16q21.1。临床表现为共济失调。锥体束征阳性,眼球运动正常,但伴感觉性轴索性周围神经病。

⑤脊髓小脑性共济失调Ⅴ型(SCA5):常染色体显性遗传。基因定位于第11号染色体着丝粒区。临床主要表现为共济失调,无眼球和锥体系受累。

⑥齿状红核-苍白球-路易体萎缩(dentatorubro-pallidolewisia atrophy,DRPLA):常染色体显性遗传。基因定位于12p12末端,包含CAG重复。临床表现为共济失调,肌张力障碍(手足徐动),肌阵挛和癫痫、痴呆等。

⑦脊髓小脑共济失调Ⅶ型(SCA7):常染色体显性遗传,基因定位于3p12~21.1,视紫质基因,含CAG重复。临床表现为共济失调和视网膜色素变性。

⑧发作性共济失调-Ⅰ(EA-1):常染色体显性遗传。基因定位于12p。钾通道基因-Ⅰ(KCNA-Ⅰ),主要临床特征为发作性共济失调,受惊或运动诱发,每次持续数分钟,发作时伴面及手部肌肉的纤束颤动,应用苯妥英钠有效。本病不进展。

⑨发作性共济失调-Ⅱ(EA-2):亦称脊髓小脑共济失调-Ⅵ(SCA6)型。常染色体显性遗传,基因定位19p。CAG重复,表现为共济失调,小脑萎缩,点突变出现发作性共济失调或家族性偏瘫性偏头痛。临床表现为发作性共济失调,紧张和疲劳可诱发,每次发作持续数天。眼球下视时出现眼球震颤。病程为进展性。乙酰唑胺治疗有效。

⑩Friedreich共济失调:常染色体隐性遗传,基因定位于9p13~21.1,含CAA重复,临床表现青少年共济失调,伴脊柱侧弯,高弓足,踝反射消失,病理束征阳性和下肢位置觉消失以及伴发糖尿病、心肌病,线粒体铁转运障碍等。

⑪Friedreich综合征:常染色体隐性遗传,基因定位于8q13.1~13.3,由生育酚蛋白缺陷所引起。

⑫共济失调毛细血管扩张症:常染色体隐性遗传,基因定位于11q23,临床特征为共济失调,毛细血管扩张,构音障碍,常有淋巴恶性肿瘤和IgA、IgG缺乏。因继发肺部感染而死亡。

⑬婴儿期发病的小脑性共济失调:常染色体隐性遗传,基因定位于10q23.3~24.1。临床表现为婴儿期出现的共济失调,眼肌运动麻痹、耳聋、手足徐动,感觉性周围神经病和视神经萎缩及女性性腺发育不全等。

⑭卡-塞综合征(Kearns-Sayre’s syndrome):散发性,由mtDNA缺失或重复所引起。临床表现为共济失调、上睑下垂、眼外肌麻痹、视网膜色素变性,糖尿病,心肌病和脑脊液蛋白质升高。

⑮线粒体脑肌病。

(2)最新的基因分类:

①常染色体显性遗传性共济失调(ADCA)。

②常染色体隐性遗传:此型遗传较常染色体显性遗传类型少见。

A.Friedreich共济失调:亦称少年型共济失调,基因为frdal 1号,内含子GAA重复66~200次。定位于9q12~21,基因产物为 Frataxin,x-25,4~40岁起病,病程为10~30年。主要临床特征为共济失调,脊柱侧凸畸形,弓形足。跟腱反射消失,锥体束征阳性,位置觉消失。伴糖尿病,心肌病。

B.共济失调伴维生素缺乏:基因为α-ttp1,定位于8q13,系由基因产物α-生育酚转运蛋白缺失引起。2~25岁起病,病程长达数十年,症状与Friedreich相似,仅头部摇动。

C.共济失调毛细血管扩张症:系由11q22~23位上的atm基因产物,P13激酶异常而致病,常在10岁以下起病,持续10~20年。表现为共济失调,恶性淋巴瘤,免疫功能低下,毛细血管扩张等。

D.婴儿脊髓小脑共济失调:基因定位于10q23~24,基因产物不清。婴儿起病,可成活数十年。临床上除共济失调外,有耳聋,视神经萎缩,眼肌麻痹及感觉性周围神经病等。国内未见报道。

E.Marinesco-Sjögren综合征:于婴儿起病,基因定位不清。病程数十年。除共济失调外,伴智能低下、白内障、肌张力低下、肌病等。

二、临床表现

1.Friedreich型共济失调 Friedreich型共济失调(Friedreich’s ataxia)是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病,由Friedreich(1863)首先报道。本病具有独特的临床特征,如儿童期发病,肢体进行性共济失调,伴锥体束征、发音困难、深感觉异常、脊柱侧突、弓形足和心脏损害等。

(1)通常4~15岁起病,偶见婴儿和50岁以后起病者,男女均可受累。首发症状为进展性步态共济失调,步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒;2年内出现双上肢共济失调,表现动作笨拙和意向性震颤;在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失,出现小脑性构音障碍或暴发性语言,双上肢反射及部分患者双膝腱反射可保存。双下肢关节位置觉和振动觉受损,轻触觉、痛温觉通常不受累。双下肢无力发生较晚,可为上或下运动神经元损害,或二者兼有。

(2)患者在出现症状前5年内通常出现伸性跖反射,足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾,是常见的体征,也可以是未患病家族成员孤立的表现。进行性严重脊柱后侧凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病,心肌病有时只能由超声心动图检出,可导致充血性心力衰竭,是主要的死亡原因。其他异常包括视神经萎缩、眼球震颤(多为水平性)、感觉异常、震颤、听力丧失、眩晕、痉挛、下肢疼痛和糖尿病等。

(3)查体可见跟膝胫试验和闭目难立征阳性,75%有上胸段脊柱畸形,约25%患者有视神经萎缩,50%伴弓形足,85%伴心律失常或心脏杂音,10%~20%伴糖尿病。

(4)辅助检查:①X片可见脊柱和骨骼畸形;MRI可见脊髓变细;②心电图常见T波倒置、心律失常和传导阻滞,超声心动图示心室肥大,视觉诱发电位波幅下降;③DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

2.脊髓小脑性共济失调 脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)是遗传性共济失调的主要类型,包括 SCA1~21。成年期发病、常染色体显性遗传及共济失调等是本病的共同特征,并表现在连续数代中发病年龄提前和病情加重(遗传早现)。各亚型症状相似,交替重叠。遗传早现现象是SCA的典型表现,症状逐代加重。

(1)SCA共同症状体征:30~40岁隐袭起病,缓慢进展,也有儿童期及70岁起病者;下肢共济失调为首发症状,表现走路摇晃、突然跌倒和讲话含糊不清,以及双手笨拙、意向性震颤、眼球震颤、痴呆和远端肌萎缩等;检查可见肌张力障碍、腱反射亢进、病理征、痉挛步态、音叉振动觉及本体觉丧失。通常起病后10~20年不能行走。

(2)除共同临床表现外,各亚型有各自的特点,如SCA1眼肌麻痹,上视不能较明显;SCA2上肢腱反射减弱或消失,眼球慢扫视运动较明显;SCA3肌萎缩、面肌及舌肌纤颤、眼睑退缩形成凸眼;SCA8常有发音困难;SCA5病情进展非常缓慢,症状较轻;SCA6早期大腿肌肉痉挛、下视震颤、复视和位置性眩晕;SCA10 纯小脑征和癫痫发作;SCA7视力减退或丧失,视网膜色素变性,心脏损害也较突出。

3. 遗传性痉挛截瘫:多数呈常染色体显性遗传,但也有呈常染色体隐性遗传或性连隐性遗传。大多在儿童起病,男性多见,主要表现为逐渐进展的下肢痉挛性瘫痪。早期症状为行走时双腿僵硬,不灵活、肌力减弱。由于下肢伸肌张力增高呈剪刀步态。膝、跟腱反射活跃,病理征阳性。感觉多无障碍。多数有弓形足,但不如Friedreich共济失调症明显。有时伴有眼球震颤和脊柱侧凸。疾病缓慢进展,以后双上肢也受影响。如累及延髓支配肌群时可出现构音障碍,吞咽困难。晚期括约肌功能也发生轻度障碍。

三、诊断

1.Friedreich型共济失调(FRDA)诊断 根据儿童或少年期起病,自下肢向上肢发展的进行性共济失调,明显的深感觉障碍如下肢振动觉、位置觉消失,腱反射消失等,通常可以诊断,如有构音障碍、脊柱侧凸、弓形足、心肌病、MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因GAA异常扩增可确诊。

2.SCA诊断 根据共济失调、构音障碍、锥体束征等典型共同症状,以及伴眼肌麻痹、锥体外系症状及视网膜色素变性等表现,结合MRI检查发现小脑、脑干萎缩,排除其他累及小脑和脑干变性病可临床确诊。

临床上仅根据各亚型特征性症状、体征确诊仍困难者(SCA7除外),可用PCR法准确判定亚型及CAG扩增次数,进行基因诊断。


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