(一)发病原因

　　流行性出血热的病原是布尼亚病毒科(Bunyav’iridae)的汉坦病毒属(Hanta virus，HV)病毒。能引起肾综合征出血热的病原包括汉坦病毒属的汉坦病毒(Hantaan virus，HTNV)、汉城病毒(Seoul virus，SEOV)、普马拉病毒(Puumala virus，PUUV)，以及贝尔格莱德-多布拉伐病毒(Belgrade-Dobrava virus，BDOV)等型。我国的流行性出血热主要是汉坦病毒和汉城病毒所引起。普马拉病毒主要在欧洲引起流行性肾病(nephropathic epidemica，NE)。贝尔格莱德-多布拉伐病毒在东南欧引起较重型HFRS。

　　流行性出血热病毒为单股负链RNA病毒，形态呈圆形或卵圆形，有双层包膜，外膜上有纤突。平均直径为120 nm，其基因RNA可分为大、中、小三个片段，即L、M和S。分子量分别为2.7×106，1.2×106和0.6×106。指纹图谱分析表明病毒RNA的三个片段都是独特的，不同病毒株有差异，其中S基因含1696个核苷酸，编码核壳蛋白(含核蛋白NP)。M基因含3616个核苷酸，编码包膜糖蛋白，可分为G1和G2。1基因编码聚合酶，含6533个核苷酸。核壳蛋白(含核蛋白NP)是病毒的主要结构蛋白之一，它包裹着病毒的各基因片段。G1和G2糖蛋白构成病毒的包膜(图1)。

　　我国分离的汉坦病毒A9株的M和S基因片段核苷酸序列与代表株76-118株的核苷酸同源性为84.57%，氨基酸的同源性为96.83%。汉城病毒R22、HB55株与代表株Seoul。80～39株的核苷酸同源性分别为95.3%和95.6%，氨基酸的同源性分别为98.9%和99.4%。近年来我国发现HTNV至少有八个亚型，SEOV有六个亚型。甚至还发现新的基因型病毒，这可能与汉坦病毒间基因重排有关。实验已证实汉坦病毒与汉城病毒间可以发生基因重排。

　　流行性出血热病毒的核蛋白有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，一般认为核蛋白中含补体结合抗原，而不含中和抗原。宿主感染后核蛋白抗体出现最早，病程第2～3天即能检出，有利于早期诊断。膜蛋白中含中和抗原和血凝抗原，但组特异性中和抗原和血凝抗原主要存在于G2蛋白上。由于膜蛋白中具有血凝活性，可产生低pH依赖性细胞融合，这种功能可能对病毒颗粒黏附于受感染宿主的细胞表面及随后病毒脱核壳进入胞质起重要作用。

　　不同宿主携带的病毒致病力相差极大，这与宿主动物的类别有关。近年来越来越多的资料表明，每种已知的汉坦病毒都主要与单一鼠种相联系，有的称之为“原始宿主"。各种汉坦病毒与其特有的原始宿主间存在着一个长期共演化的关系。Jeor等曾反复捕捉和释放接种汉坦病毒的同一啮齿动物，观察其体内的自然带毒情况，结果发现同一株病毒在同一类啮齿类动物中，在整个捕捉和释放两次或以上过程中，分离到的病毒基因不论是M片段、S片段或非编码区片段均完全一致，但在不同种的啮齿动物接种同一株病毒，以上基因片段的序列则有改变。Kariwa等也发现不同年代从捕获褐家鼠中分离的Seoul病毒株，其G1和G2氨基酸同源性大于99.7%。证明汉坦病毒有其特殊的宿主动物依赖性。其次，汉坦病毒的毒力也与病毒本身的基因有关，主要是M片段编码的产物，糖蛋白I(G1)和糖蛋白2(G2)。不同血清型的汉坦病毒，G1编码区同源性低于G2，抗G1的McAb与各血清型病毒间的交叉反应明显少于G2，表明G1区是编码型特异性的抗原决定簇，而G2为组特异性抗原决定簇。在布尼亚病毒G1是决定病毒毒力和感染性的主要因素，同型病毒间基因片段经过重排(rearrangment)形成的病毒变异，病毒蛋白质糖基化方式的改变及基因突变均可引起病毒毒力的改变。此外，人的基因也在病毒和机体互相作用中起重要作用。Mustonen等检测了NE患者的HLA分型，发现重型患者HLA-B8和DRBI0301等位基因检出率，明显要高于对照组。其中休克患者检出率为100%(7/7)，因急性肾衰竭需进行透析者13例，其中HLA-B8阳性9例(69%)，DRBI0301阳性者8例(62而对照组却为15%，汉坦病毒类等位基因可能导致感染汉坦病毒者增强或引起异常的免疫应答有关。

　　流行性出血热病毒对乙醚、氯仿、丙酮等脂溶剂和去氧胆盐敏感，4～20℃温度下相对稳定，高于37℃及pH5.0以下易灭活。56℃ 30min或100℃ 1min可灭活。对紫外线、乙醇和碘酒敏感。

　　(二)发病机制

　　1.发病机制 本病的发病机制至今仍未完全清楚，多数研究提示：汉坦病毒是本病发病的始动因子。一方面病毒感染能导致感染细胞功能和结构的损害;另一方面病毒感染诱发人体的免疫应答和各种细胞因子的释放，既有清除感染病毒，保护机体的作用，又能引起机体组织损伤的不利作用。

　　一般认为汉坦病毒进入人体后随血流到达全身，病毒首先与血小板、内皮细胞和单核细胞表面表达的受体p3整联蛋白相结合，然后进入细胞内以及肝、脾、肺、肾等组织，进一步复制后再释放进入血流，引起病毒血症，由于病毒感染和感染后诱发的免疫反应，以及多种细胞因子的释放，导致细胞变性、坏死或凋亡，因而器官功能受损。由于汉坦病毒对人体呈泛嗜性感染，因而能引起多器官损害。细胞和器官损害的机制包括：

　　(1)病毒直接作用：主要依据是：

　　①临床上患者有病毒血症期，且有相应的中毒症状。

　　②不同血清型的病毒，所引起的临床症状轻重也不同。它对乳鼠的致病力也不同。说明EHF患者发病后临床症状的轻重与病毒抗原的差异和毒力强弱密切相关。

　　③EHF患者几乎在所有脏器组织中均能检出汉坦病毒抗原，尤其是EHF基本病变部位血管内皮细胞中。而且有抗原分布的细胞，往往发生病变。

　　④体外培养的正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，在排除细胞免疫和体液免疫作用的情况下，感染EHF病毒后，出现细胞膜和细胞器的损害，说明细胞损害是汉坦病毒直接作用的结果。

　　(2)免疫作用：

　　①免疫复合物引起的损伤(Ⅲ型变态反应)：本病患者早期血清补体下降，血循环中存在特异性免疫复合物。近年来还发现患者皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾间质血管有免疫复合物沉积，免疫组化方法证明抗原是EHF病毒抗原，同时存在补体裂解片段，故认为免疫复合物是本病血管和肾脏损害的原因。

　　②其他免疫反应：EHF病毒侵入人体后，可引起机体一系列免疫应答，目前发现：

　　A.本病早期特异性IgG抗体升高，其上升水平与肥大细胞脱颗粒阳性率呈正相关，提示存在着Ⅰ型变态反应。

　　B.EHF患者血小板中存在免疫复合物，电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外，肾小管基底膜存在线状IgG沉积，提示临床上血小板的减少和肾小管的损害与Ⅱ型变态反应有关。

　　C.电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞，认为病毒可以通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞。提示存在Ⅳ型变态反应。至于以上存在的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型变态反应在本病发病机制中的地位，尚有待进一步研究。

　　(3)各种细胞因子和介质的作用：汉坦病毒能诱发机体的巨噬细胞和淋巴细胞等释放各种细胞因子和介质，如白细胞介素-1(IL-1)、TH1类细胞因子IFN-r、IL-2、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、TH2类细胞因子IL-10等，引起临床症状和组织损害。如IL-1和TNF能引起发热。一定量的TNF能引起休克和器官功能衰竭。此外，血浆内皮素(endotheliolysin)、血栓烷B2、血管紧张素Ⅱ等的升高能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾衰竭的发生。

　　2.病理和生理 本病病理变化以小血管和肾脏病变最明显，其次为心、肝、脑等脏器。

　　EHF基本病变是小血管(包括小动脉、小静脉和毛细血管)内皮细胞肿胀、变性和坏死。管壁呈不规则收缩和扩张，最后呈纤维素样坏死和崩解。管腔内可有微血栓形成，由于广泛性小血管病变和血浆外渗，使周围组织水肿和出血。肾脏肉眼可见肾脂肪囊水肿、出血。肾皮质缺血而苍白、肾髓质极度充血并有出血和水肿。镜检可见肾小球充血、基底膜增厚，肾近曲小管变性和肾小管受压而变窄或闭塞，肾间质有细胞浸润。电镜观察，肾小球毛细血管内皮细胞有不同程度的肿胀，少尿期病例的个别肾小球见毛细血管内皮细胞坏死，管嗜中性粒细胞及血小板，内皮细胞与基底膜间充以低电子密度的物质。腔内有心脏病变主要是右心房内膜下广泛出血，心肌纤维有不同程度的变性、坏死，部分可断裂。腺垂体显著充血、出血和凝固性坏死。神经垂体无明显变化。

　　(1)休克：本病病程第3～7天常出现低血压休克称为原发性休克。少尿期以后发生的休克称为继发性休克。原发性休克的原因主要由于全身小血管广泛受损，血管通透性增加，血浆大量外渗于疏松组织中，如腹膜后及脏器软组织中，使血容量下降。此外由于血浆外渗使血液浓缩，血液黏稠度升高能促进弥散性血管内凝血(DIC)的发生，导致血液循环淤滞，血流受阻，因而进一步降低有效血容量。继发性休克的原因主要是大出血、继发感染和多尿期水与电解质补充不足，导致有效血容量不足。

　　(2)出血：EHF患者出血的因素较为复杂，有时是多种因素参与。一般认为发热期皮肤、黏膜的小出血点是毛细血管损伤，血小板减少和血小板功能异常所致。低血压休克期至多尿前期，主要是DIC导致凝血机制异常，此外血小板减少和功能障碍，肝素类物质增加和尿毒症等亦能导致出血。

　　①小血管损伤：EH患者小血管的病变主要表现为内皮细胞肿胀和退行性变，严重者出现纤维蛋白样坏死，甚至血管壁崩解。可导致大量血液渗出和出血。目前认为小血管受损的原因有三：

　　A.汉坦病毒直接作用于血管内皮细胞，使之受损。

　　B.汉坦病毒抗原与抗体复合物沉着于小血管，在补体参与下吸引中性粒细胞吞噬抗原抗体复合物，并释放溶酶体中的蛋白水解酶，从而损伤内皮细胞。

　　C.由于休克及其他原因所致的微循环障碍，使血管内皮细胞缺氧而导致变性坏死。

　　②血小板减少和功能障碍：正常情况下血小板沿着血管壁排列成行，具有保持毛细血管完整性，减低毛细血管脆性和通透性的作用。血小板的减少导致毛细血管脆性和通透性的增加，此外由于血小板的黏附、凝聚及释放功能的障碍，从而影响血液凝固。EHF患者血小板减少与骨髓巨核细胞成熟障碍，血小板消耗增加和破坏增多有关。

　　③凝血机制的异常：由于DIC消耗了大量凝血因子，此外DIC引起继发性纤溶亢进，使纤维蛋白原降解产物增多，以及肝素类物质增加等均能引起凝血异常。

　　A.DIC原因：EHF患者DIC发生率可达35%～70%，除恢复期外其余各期均可发生，尤以低血压休克期和少尿期多见。这是EHF病毒或免疫复合物损伤了毛细血管或小血管内皮细胞，导致血管基底膜胶原的暴露，从而激活因子Ⅻ，导致连锁反应引起内源性凝血。此外EHF患者血浆外渗，血液浓缩和黏滞性增加，以及休克和少尿期的酸中毒，均有促进DIC的作用。

　　B.肝素类物质增加：80%左右EHF患者从发热期开始血中肝素类物质增高。除体内肥大细胞等释放增加外，因肝脏受损对肝素灭活减少、肾衰竭使肝素排泄减少以及血浆蛋白大量外渗与肝素结合减少，均促使游离肝素增加。

　　(3)急性肾衰竭：其原因包括：

　　①肾血流障碍：由于血浆外渗，血容量减少和血液浓缩，血流量不足，以致肾小球滤过率急剧下降。

　　②肾脏的免疫损伤：已证实肾小球基底膜和肾小管基底膜存在免疫复合物的沉积，经激活补体后可使肾小球基底膜和肾小管上皮细胞受损。细胞毒性T细胞亦能引起肾小管受损。

　　③间质水肿和出血：血浆外渗引起的肾间质水肿，以及肾髓质充血、出血压迫肾小管，可使尿量减少。

　　④肾缺血性坏死低血压休克和DIC导致肾血管微血栓形成，均能使肾实质细胞产生缺血性坏死。

　　⑤肾素、血管紧张素Ⅱ的激活：使肾动脉收缩，因而肾皮质血流减少，肾小球滤过率下降。

　　⑥肾小管管腔阻塞：肾小管管腔可被蛋白、管型等阻塞，尿液排出受阻。