(一)发病原因

　　本病征X染色体长臂末端脆性位点的发生可能DNA合成代谢过程中的脱氧胸苷-磷酸不足有关，而脆性位点为富有DNA的节段，当脱氧胸苷-磷酸减少时，脱氧胸苷三磷酸减少，这样使在有丝分裂时这一节段不能紧密折叠，甚至出现裂隙或断裂，表现了脆性。

　　以往对脆性X染色体的研究大多侧重于细胞遗传学水平。随着分子生物学研究的不断深入以及在该病中一些特殊遗传规律的发现，在对脆性部位的分类，脆性X染色体的特殊遗传方式及其产生机制方面的研究中取得了许多重要进展，形成了一些新的概念和理论，使人们开始从一个新的水平和角度认识本病。

　　脆性部位分类：①遗传型脆性部位(h-fra)，又称之为罕见型脆性部位;②结构型脆性部位(c-fra),又称为常见型脆性部位。

　　脆性X染色体的遗传特征：过去认为其典型遗传方式呈X连锁隐性遗传，近年发现它的遗传方式非常复杂，具有与一般遗传病完全不同的特殊遗传规律： ①是通过无异常表型的男性携带者又称外显不能(NP)传递的，他们所生的脆性X女儿无异常表现;②在fra(X)家系中智力低下男性患者约占20%，分离率0.4;③表型异常脆性X女性所生的儿子中，分离率为0.5;④表型异常女性的脆性X来自她们的母亲，而非来自父亲;⑤约35%女性携带者出现智力低下;⑥NP男性脆性X母亲一般表型都正常，NP男性子女中出现表型异常的脆性X患者的危险性较低;⑦几乎所有脆性X综合征患儿的母亲都携带脆性X;⑧同胞中的外显程度不一。

　　有关产生机制的几个假说：①可移动因子插入假说;②多聚嘌呤/多聚嘧啶顺序扩增假说;③富含嘧啶DNA顺序重组和扩增假说;④不稳定性前突变假说;⑤常染色体阻抑基因效应假说。

　　Jacobs等认为男女生殖细胞质的基因可有相同的突变频率，均是向下传递。脆性X染色体患者可能是经过两个阶段基因工程突变而向下传递给父或母，但父或母的表型为正常，在其外周血往往检不出fra(X)。当他或她体内生殖细胞再一次发生突变，并传给子或女，即产生了fra(X)阳性患者或女性携带者。Sutherland曾指出，脆性X染色体患者中是否存在异常的基因产物或缺少某些产物?目前尚无依据。总之脆性位点发生的真实机制，尚待更深入的研究。

　　(二)发病机制

　　脆性X染色体病人Xq27.3区带存在脆性位点(FRAXA)是其典型的细胞遗传学特征。1993年脆性X染色体编码基因cDNA被克隆，发现(CGG)n结构中n拷贝数由正常6～52扩增至≥230时，是脆性X染色体患者发病的分子基础，异常扩增的(CGG)n结构位于FMR-I基因翻译区外显子1。至今已知FMRI基因的错义突变和缺失突变携带者也表现出FMRI基因动态突变相同的临床症状，从而显示出脆性X染色体临床症候的患者具有高度的遗传异质性，进而使这些患者及其家庭成员的基因诊断进一步复杂化。

　　1.细胞遗传学 X染色体长臂27.3带上一个叶酸敏感的部位与脆性X染色体有关，该部位经特殊处理后可显示脆性断裂，因而被称为脆性部位。具有脆性部位的染色体被称为脆性染色体。迄今已有26个染色体的脆性部位被发现，其中仅X染色体X27-X28区域的脆性部位(FRAXA)与遗传性疾病有关，而其他与疾病无关的脆性部位称为普通脆性部位。

　　X脆性部位产生的机制尚不完全清楚，目前认为与DNA的合成代谢过程有关。已发现在缺乏叶酸或用较大剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)等条件下处理，可致使胸腺核苷合成部分受到抑制，染色体结构就可能在某些特定的部位上产生裂隙或断裂。

　　2.FMR-Ⅰ基因的结构、转录和翻译 脆性X染色体的基因称为脆性X智能落后1基因(fragile X mental retardation-Ⅰ，FMR-Ⅰ)，定位于Xq27.3区带，在基因组中跨越38kb，由17个外显子和16个内含子组成。FMR-Ⅰ基因的mRNA为4.4kb，编码一个分子量约为69～70kDa，由596个氨基酸组成的脆性智能落后蛋白(FMRP)，这是一种RNA结合蛋白，在体内多种组织中都表达。

　　FMR-Ⅰ基因外显子较小(51～196bp)，但内含子较大，平均大小为2.2kb，其中内含子1约为9.9kb。基因中存在多种累及FMR-Ⅰ基因3’端外显子10，12，14，15和17的多种转录拼接形式，其中涉及外显子12和14通常导致整个外显子的丢失。但累及外显子10，15和17的则只丢失这3个外显子5’端的部分序列，这是因为这3个外显子的5’一端序列上分别存在一个拼接保守信号，转录后拼接如发生在这个位置上，则导致这3个外显子5’端的部分序列丢失。

　　3.FMR-Ⅰ基因的动态突变 FMR-Ⅰ基因的5’端有一个CGG三核苷酸重复区域，在正常个体中CGG结构的重复次数具有多态性，在6～52次，平均为30次，中国人群中以(CGG)28最多见。在FXS患者中，CGG拷贝数一般>200次，多则可达1000次以上。脆性X染色体发生的根本原因是FMR-Ⅰ基因的突变所致。动态突变是指FMR-Ⅰ基因在传递过程中CGG拷贝数不稳定，会发生扩增，这是95%以上的FXS患者发病的分子遗传学基础。动态突变包括3种类型：

　　(1)FMR-Ⅰ基因的前突变(premutation)：FMR-Ⅰ基因(CGG)n结构中n拷贝数扩增至53～230时，携带者虽然表型正常，但在传代过程中易发生进一步的扩增，使后代的CGG重复数大为增加，并有异常表型出现。FMR-Ⅰ基因的这种突变称为前突变，男性或者女性FMR-Ⅰ前突变基因携带者智力水平与正常人并没有区别。

　　根据统计，男性或者女性携带前突变FMR-Ⅰ基因(CGG)n结构中，n拷贝数没有区别，但随着女性携有的前突变FMR-Ⅰ基因(EGG)n结构中n拷贝数的逐渐增大，在传代过程中扩增至前突变概率也逐渐增加。而38%前突变型FMR-Ⅰ基因经父源性传递至女儿时其(CGG)结构中n拷贝数发生了缩减，但这现象仅见于2%母源性前突变型FMR-Ⅰ基因传递至女儿时，从而提示前突变型FMR-Ⅰ基因在母女传递的过程中其(CGG)n结构中n拷贝数具有扩增的倾向，但父女传递时则存在缩减的趋势。

　　(2)FMR-Ⅰ基因的全突变(full mutation)：FMR-Ⅰ基因由前突变状态(CGG)53～230次扩增至>230次时，100%男性携带者表现为典型的脆性X综合征，53%的女性携带者表现出轻重程度不等的智力低下，此时称为全突变。全突变与智力低下临床表现的出现直接相关。经研究发现，当CGG结构的重复数达230次以上时，FMR-Ⅰ基因5’端的CpG岛开始非正常地甲基化，这种甲基化延伸至启动子区，致使转录不能启动，mRNA不能转录，基因编码的蛋白产物也因之缺乏，导致临床症状产生。

　　值得指出的是极少数男性全突变型FMR-Ⅰ基因携带者缺乏应有的FRAXA位点脆性现象，其分子遗传学的基础有待于进一步加以研究。就智力低下临床表现而言，几乎100%男性FMR-Ⅰ全突变基因携带者存在智力低下，其中约89%(245/274)为中度智力低下，但仅21%(36/170)女性FMR-Ⅰ全突变携带者表现出中度智力低下，而且高达59%(100/170)女性FMR-Ⅰ全突变型携带者并不出现智力低下。

　　(3)FMR-Ⅰ基因的回复突变：处于前突变或全突变状态的FMR-Ⅰ基因的CGG结构在传代过程中其拷贝数目会发生一定范围的缩减，称为FMR-Ⅰ基因的回复突变(reverse mutation)。根据突变前后FMR-Ⅰ基因所处的状态，回复突变可分为3种类型：全突变型→前突变型;全突变型→全突变或前突变嵌合型;嵌合型或前突变型→正常FMR-Ⅰ基因。这些现象可发生于父源性传递过程，也可发生于母源性传递过程中，虽然较少见，却增加了预测FMR-Ⅰ基因动态突变规律的困难，导致家族内遗传咨询及产前基因诊断进一步复杂化。

　　4.性别因素对FMR-Ⅰ基因动态突变的影响 目前认为FMR-Ⅰ基因(CGG)n结构的扩增是一个多途径多步骤递次扩增的过程，脆性X染色体的遗传模式常有特殊的规律，即具表型正常的男性携带者可将脆性部位传递给其女儿，后者一般无智力低下或其他临床症状，但她可将受累染色体传递给后代，使家系中的第三代出现FXS患者。此时第三代男孩具有较明显的智力低下，而女孩往往无明显智力异常，也即由母亲传递给子女所造成的危害较由父亲传递为大，且男孩受累程度较女孩为重，此现象称Sheman现象。此外，还发现男性全突变型FMR-Ⅰ基因携带者精子标本中只存在前突变型FMR-Ⅰ基因。因此，现认为FMR-Ⅰ基因的全突变并未累及男性全突变携带者的生殖细胞，但目前尚缺乏足够的证据表明女性卵细胞也未发生FMR-Ⅰ基因的全突变。

　　此外，女性FMR-Ⅰ基因动态突变携带者在传代过程中，其(CGG)n结构的扩增和大小尚依后代的性别而发生变化，即传至男性后代时则具有进一步扩增的趋势，但传至女性后代时则扩增程度较小，且尚可见到(CGG)n结构发生缩减的现象，可能女性所携有的另外1条FMR-Ⅰ基因正常的X染色体抑制了女性胚胎早期阶段全突变型FMR-Ⅰ基因(CGG)n结构的进一步扩增。总之，全突变型FMR-Ⅰ基因(CGG)n结构的变化趋势(是扩增，还是缩减)以及变化适度的大小尚受亲代和子代性别的双重影响。因此，在FMR-Ⅰ基因动态突变家族的遗传咨询时必须考虑FMR-Ⅰ基因的这种突变特征。

　　5.FMR-Ⅰ基因的非动态突变 FMR-Ⅰ基因除了动态突变外，少数病人还会发生碱基置换和缺失等非动态突变，目前已发现1种错义突变和8种缺失型突变。这些突变所导致的临床症状和动态突变相同，但缺乏FRAXA脆性位点这一特征。目前的报道未显示这种突变有热点区。