非霍奇金淋巴瘤的病因涉及病毒、细菌放射线、某些化学物质以及除莠剂等多种因素。已知EB病毒与高发区Burkitt淋巴瘤和结外T/NK细胞淋巴瘤鼻型有关成人T细胞淋巴瘤/白血病与人类亲T细胞病毒Ⅰ型(HTLV1)感染密切关联。胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是由幽门螺旋杆菌感染的反应性病变起始而引起的恶性变放射线接触如核爆炸及核反应堆意外的幸存者、接受放疗和化疗的肿瘤患者非霍奇金淋巴瘤发病危险增高。

艾滋病某些遗传性获得性免疫缺陷疾病或自家免疫性疾病如共济失调-毛细血管扩张症联合免疫缺损综合征、类风湿性关节炎系统性红斑狼疮、干燥综合征(舍格伦综合征，Sjögren’s syndrome)、低γ球蛋白血症以及长期接受免疫抑制药治疗(如器官移植等疾病)所致免疫功能异常均为非霍奇金淋巴瘤发病的高危因素。