依据病史及临床特点，反应性关节炎的诊断多无困难，但对不典型及慢性经过的病例，需注意与其他关节病的鉴别。

1. 强直性脊柱炎 本病多为缓慢起病，以下腰背部疼痛为主，可呈上行性。患者可伴有非对称性下肢大关节疼痛或肿胀，以髋、膝、踝常见，亦可累及上肢关节。强直性脊柱炎的腰背疼痛及关节炎病程缓慢，与反应性关节炎的急性过程不同。此外，强直性脊柱炎的骶髂关节炎多呈对称性，脊柱受累为上行性。尽管本病亦可出现眼炎、皮肤黏膜损害及HLA-B27阳性等，但根据病程、临床表现及骶髂关节炎的特点不难与反应性关节炎鉴别。

2.分类未定的脊柱关节病 分类未定的脊柱关节病具有脊柱关节病的临床或实验室特征，但不符合某一种疾病的诊断。本病可能为某种脊柱关节病的早期或其顿挫型，也可能是独立的疾病。患者可有腰背部疼痛，或有髋、膝、踝等个别关节的肿痛。X线检查可示轻度骶髂关节改变。患者的HLA-B27测定可呈阳性。但根据病史、临床特点不符合反应性关节炎及强直性脊柱炎等脊柱关节病的诊断。对此类患者应注意随访，观察其病情演变过程，以给予及时的治疗。

3.化脓性关节炎 化脓性关节炎为关节腔本身的感染所致。一般发病较急，往往为单关节受累，表现为关节局部红、肿、热、痛，可类似反应性关节炎。但是，本病多有身体其他部位感染(如败血症)的表现。关节穿刺为脓性关节液，血常规示明显白细胞、中性粒细胞增高等。无眼炎、皮肤黏膜损害及骶髂关节炎等。抗感染治疗有效。若注意病史及关节炎特点，并结合关节穿刺等辅助检查，一般不难诊断。

4.结核风湿症 结核病为本病的病理基础。发病与肠道、泌尿生殖道前驱感染无关。患者可有午后低热、盗汗、乏力等全身症状。结核菌素试验、抗结核抗体测定可呈阳性。膝、踝、肩、肘等全身关节均可受累，且常伴有结节性红斑。本病经抗结核治疗有效。

5.痛风性关节炎 急性痛风性关节炎发作可类似反应性关节炎。但是，前者的发作常与饮食及劳累等有关，受累关节疼痛剧烈，皮肤呈暗红色，数月内可自行缓解。本病与肠道或泌尿系感染无关，无眼炎、骶髂关节炎、HLA-B27阳性等特点。血尿酸水平增高见于大多数患者。降尿酸治疗有效。根据病史、临床及实验室特点不难与反应性关节炎鉴别。