肢端肥大症病程较长，起病比较隐蔽，许多患者最初的表现是乏力，多汗，头痛，面容粗糙，手脚变大，皮肤增厚和其他一些外形外貌上的改变，通常不大会引起注意。从出现这些症状到获得诊断的平均时间可长达6～7年。患者常常因发生了腕管综合征或视野缺损时，方才考虑到生长激素分泌过多或垂体占位病变，并获得诊断。随着影像学技术的发展，垂体肿瘤的发现率有所上升，患者常常因头痛，车祸等意外或其他与垂体肿瘤毫不相干的疾病，在作头颅影像学检查时意外发现垂体瘤，国外文献也把这样发现的垂体瘤称为“意外瘤(Incidentalomas)”。对肢端肥大症而言，早期诊断可以大大提高疗效。因此，对肢端肥大症的初发症状保持高度警惕是非常重要的。肢端肥大症可以累及各个年龄的患者，其中20～50岁是肢端肥大症的最常发生的时期。如果生长激素的过度分泌开始于儿童期，到确诊时常表现为巨大垂体瘤，而且，这些患儿一般并发促性腺激素的不足，导致青春期延迟，过度的生长激素分泌和促性腺激素低下引起的性腺功能减退最终可导致巨人症。
生长激素是具有多种生理功能的激素，生长激素分泌过量和IGF-Ⅰ升高，可对体内几乎所有的器官产生影响。但生长激素在青少年和成年人的作用又有所不同，不同年龄患者出现的临床症状也不同，在成年人，由于身体各部分骨骼(特别是长骨)的骨骺均已闭合，发生肢端肥大症时身高不再长高，而在青春期或青春期前发病的患者，骨骺尚未闭合，主要表现为身高迅速长高，常常明显高于同龄人。
1.肢端肥大症(成年人)
(1)外貌改变：端肥大症患者具有典型的面容。全身皮肤粗厚，颜面部尤明显，头皮可形成皱褶，皮脂腺肥大、分泌增加，使患者皮肤变得油腻，汗腺也肥大、出汗增多。颅骨变形，头颅变长，下颌骨突出，下门齿常位于上门齿之前，咬合错位，牙齿间隙增大，前额和乳突突出，额前皮肤及眼睑增厚，头皮松垂，大鼻子，嘴唇肥厚。另外，舌体肥大，声带也增厚增长，发音粗沉。伴咽喉部组织增生，可能使患者呼吸不通畅，引起打鼾、睡眠时呼吸暂停、睡眠质量下降，造成白天容易瞌睡，这些症状随病变时间延长而逐渐加重。患者手脚变大，有些患者就是因感到原穿的鞋子嫌小，才就诊发现为本病。(见图1)部分患者可因软组织增生，压迫正中神经，导致腕管综合征，表现为正中神经在腕管内受压时，出现正中神经分布区域感觉障碍，手指水肿，皮肤紧张、发亮及鱼际收缩等症状。有些女性患者可出现多毛，腋下及颈部可出现黑棘皮症。
(2)骨关节系统：成年患者，因骨骺生长板已经闭合，骨骼生长的位置及方向与儿童不一样，主要表现为皮质骨增厚。骨骼过度增生是肢端肥大症的主要特征：患者颅骨增大，表面高低不平，额骨增生肥厚，额窦增大，眉弓突出，颧骨外突，枕骨结节明显，下颌也增大，向前下方突出。手指、脚趾末端呈蕈状改变，后者在X线片上具有特征性。椎体增宽、增厚，颈、腰椎间盘也增厚，胸椎间盘前端变薄，造成患者驼背样体型，椎间韧带常肥大、松弛，增大的椎间盘可压迫神经致腰背痛。随着肢端肥大症病情的加重，骨骼异常增生会不断加重，软骨和骨赘样增生，导致骨关节病和骨关节炎。关节病变是肢端肥大症突出表现之一，大多数肢端肥大症患者的关节病变属退行性病变，其形成的机制可能是过量的生长激素不仅使循环中IGF-I水平增加，而且使关节局部IGF-I产生增多，使关节软骨细胞增生活跃，合成和分泌功能旺盛，最终导致基质合成过多，于是关节面变厚，关节腔变宽，最终关节变形。生长激素同时刺激关节周围的组织增生，导致关节韧带增厚松弛，滑膜肥大，使关节软骨磨损加重，久之关节表面可出现裂隙，在此基础上可形成新生纤维软骨。后者可出现骨化，从而导致骨赘形成，严重病例裂隙可深至软骨下骨，不断增宽，以致在关节软骨表面产生溃疡，病程久者关节软骨增厚，关节腔可较正常增大2～3倍。膝关节最易受累，其次为髋关节、肩关节。骨关节的变形有时甚至需要手术或关节置换。肋骨的改变可造成胸廓运动受限，易诱发肺部疾患。
(3)心血管系统：血管疾病是肢端肥大症致死的主要原因之一。在肢端肥大症患者，心脏明显肥大，在比例上可超过其他内脏增大的程度。长期的肢端肥大症可导致心肌肥厚和心脏扩大，80%的患者可有左室肌的肥厚，心肌肥厚与生长激素或IGF-Ⅰ浓度并没有很好的相关性，同时伴有心脏功能下降，舒张期功能下降较收缩期功能下降更多见。右室功能改变也有报道。心肌的增生是可逆的，当生长激素水平得到控制而下降时，心肌肥厚也可逐渐消退。其中一部分左室肥大的患者中，并无高血压，冠状动脉造影也未显示有冠心病，这些患者经治疗使生长激素下降后，左室病变可迅速改善;另一些患者在生长激素降至正常后左室病变仍无明显好转，提示这些患者左室病变可能继发于高血压、冠心病。肢端肥大症患者心电图常示电轴左偏，束支传导阻滞，心律失常。病理研究发现，心肌间质的纤维化与淋巴单核细胞浸润也很常见，因此，有研究者提出可能存在一种由生长激素直接作用于心脏引起的病变，称为“肢端肥大症性心肌病”。这些改变在生长激素水平下降后至少可以得到部分恢复。
肢端肥大症患者的血压也可有轻度的上升，这可能因为生长激素具有抗利钠作用，并可激活肾素血管紧张素系统，导致了循环总容量的增加。据Nabarro 1987年统计，高血压的发病率在肢端肥大症患者中占30%～40%。
(4)呼吸系统：呼吸系统疾病也是导致肢端肥大症患者死亡的重要原因之一。死于呼吸系统疾病者可比常人高2～3倍，大约与上呼吸道结构改变导致功能异常有关，如黏膜增厚增粗，口咽部及声带间孔狭窄，气道不畅以致容易引起上呼吸道阻塞。另外，与脊柱的后侧突以及腰肋部的关节病变有一定的关系。肢端肥大症患者支气管黏膜增生增厚，肺泡增大，气道变狭，肺弹性下降，肺活量降低，进一步造成肺的顺应性下降，肋骨变长变粗，胸部前倾使胸廓活动受限，肺静脉压增高，肺功能不全，也可能是一个重要因素。舌体增大和咽喉部淋巴组织增生，使得上呼吸道气流不畅，特别容易造成夜间的缺氧。另外，过量生长激素和IGF-Ⅰ对骨骼系统的影响，常可发生骨关节病变，肋骨受累可能导致胸廓运动受限，呼吸功能减退，容易诱发并加重呼吸系统疾病。
(5)对能量代谢的影响：生长激素对能量代谢影响广泛，既影响生长，又能影响糖、蛋白质、脂肪的代谢。就蛋白质而言主要是促进其合成，对脂肪主要是促进外周脂肪分解，并动员至肝脏进行氧化，以致体脂减少，血脂成份改变，HDL减少，LDL和胆固醇增加，这些都促使动脉粥样硬化的形成。脂肪酸被动员至肝脏，经过降解，最后形成酮体。在大量生长激素的作用下，由于肝脏产生的酮体超过了外周组织利用酮体的能力，因而总的来说，机体有酮体积聚的趋势。但在胰岛素存在的情况下，酮体积聚现象不会出现。生长激素对糖代谢影响的早期，有类胰岛素样作用发生，使血糖下降，而在生长激素长期作用下，可诱发不同程度的胰岛素抵抗，周围组织对糖的利用减少，最终发生糖耐量降低，甚至发生糖尿病，这就是肢端肥大症患者容易发生糖耐量减退的原因。在肢端肥大症患者血糖尚处于正常糖耐量阶段时，胰岛素依赖组织的胰岛素受体亲和力发生代偿性增高，故此时对胰岛素的抵抗相对较轻;但在发生糖尿病之后，依赖胰岛素的外周组织细胞表面的胰岛素受体数量减少，而且还会进一步出现受体和受体后的缺陷，同时生长激素还诱致糖原异生和糖原分解增加，这些都是导致糖尿病产生的重要原因。一般说来，生长激素瘤并发的糖尿病的病情大多不十分严重，糖尿病慢性并发症一般也较少见。
另外，在生长激素的作用下，机体对钠、钾、钙、磷、硫等重要元素的摄取增强，生长激素的潴磷是直接通过增加肾小管对磷的重吸收达到的，而不是通过甲状旁腺激素的作用。钾与磷在组织中的分布相似，间质组织中钾或磷与氮的比例高于肌肉组织，钾的潴留表示新的组织的生长。生长激素也使氯和钠潴留，这样也相应的使水分得到了潴留，从而使组织外液容量增加，这为高血压的形成提供了条件。
(6)胃肠道系统：肢端肥大症可使得内脏普遍性肥大，机制不明。肢端肥大症患者胃肠道息肉和癌症发生率增加，可能与生长激素及IGF-Ⅰ使细胞增殖有关，有人报道用结肠镜观察到能证实的腺瘤性息肉在本病患者可达30%，也有报道认为肢端肥大症患者结肠癌或息肉癌变的危险性可比一般人群增加4～5倍，包括结肠、胃、食道和黑素瘤(Melanoma)在内的恶性肿瘤的发生率可达10%左右。对有皮赘的患者要高度警惕结肠息肉产生的可能，有多个皮赘的患者更应被重视。因此，年龄超过50岁的男性患者，如病程在10年以上，同时有多个皮赘者，更要警惕结肠息肉或腺癌发生的可能。体外实验发现，生长激素可刺激c-myc原癌基因的表达和肿瘤的生长，IGF-Ⅰ可刺激细胞的增殖，有人报道人体的某些肿瘤存在IGF-Ⅰ的受体，并且能够表达IGF-Ⅰ。另外，生长激素还能促进入体细胞的有丝分裂，都可能与肢端肥大症患者发生肿瘤的危险性增加有关。在对肢端肥大症患者采用奥曲肽治疗期间，有研究者观察到胆石症、胃炎发病率上升，另外，对维生素B12吸收不良的患者也有增加。但Anderson等在1992年进一步研究后发现，未经治疗的肢端肥大症患者的胃炎发病率似乎并不增加。Catnach等在1993年报道，肢端肥大症患者胆囊排空功能减退，但胆石症的发病率则与一般人群无多大差别。
(7)泌尿生殖系统：生长激素分泌过量，可引起肾脏肥大，肾小球和肾小管的体积均增大，随后是肾脏高滤过，并伴有肾小球入球血管的舒张。随着生长激素刺激肾小管对磷酸重吸收的增加，约半数患者可能会有轻度高磷酸盐血症出现。生长激素可刺激1a-羟化酶的活性，使血1，25-二羟维生素D3水平升高，肠道钙吸收增加，但患者一般无高钙血症，其原因是泌尿系统对钙的排出增加，尿排钙增多，以致容易发生尿路结石。女性性腺功能减退者容易导致骨质疏松。尿白蛋白的排泄率可有轻度的上升，但很少有患者发生持续性的微量蛋白尿。生长激素过量分泌得到纠正后，高滤过和白蛋白排泄率增高的表现可得到恢复。男女两性的外生殖器官都增大，男性睾酮分泌增加，以致在疾病早期性欲可增强，随着病程的延长，性欲逐渐减退，生精减少，生殖能力下降;女性性欲也减退，月经紊乱，闭经，不孕，溢乳。男女两性性功能减退发生率分别为46%和70%。总之，肢端肥大症患者性功能减退的原因一方面可能与部分患者伴有高催乳素血症有关，另一方面也可能是由于垂体肿瘤压迫了正常腺垂体的促性腺激素分泌细胞。
(8)皮肤：肢端肥大症患者软组织增殖肥大，透明质酸使组织内的水分增加，导致皮肤增厚粗糙。由于在皮肤毛囊、汗腺等组织中均存在生长激素受体，肢端肥大症患者可有毛囊增多、毛发变粗，出汗增加。皮肤油腻，痤疮，并可经常发生小的纤维瘤，面部和颅骨上出现皱纹。有研究者认为，1个肢端肥大症患者如果有多个皮肤赘生物出现，则提示结肠息肉和结肠癌的危险性也会相应增加。Kolawale等报道了肢端肥大症患者的头皮松垂(Cutis verticis gyrata，CVG)在CT中的表现及发生率，发现在其研究的17例被调查患者中，CVG共出现5例，这些患者的头皮明显增厚、卷曲，呈脑回样或齿轮样改变，CVG与患者的年龄、性别、病程、激素水平均无关。Kolawale建议在CT检查中若发现CVG表现，应考虑有垂体生长激素腺瘤的可能。
(9)外周神经和神经肌肉组织：在生长激素缺乏的患者，如果给予外源性生物合成的生长激素替代治疗的话，其肌肉组织和肌力均可增加。但生长激素水平过高，并不能使正常的肌力进一步增加，反而表现出明显的肌无力和感觉异常。其原因可能是肢端肥大症造成的肌病所引起，或是外周神经功能紊乱所致。肌电图和肌肉活检都能说明有肌病和肌萎缩的存在，但肌酸激酶浓度可正常。生长激素分泌过量可引起神经组织内部或外部的变厚，并导致神经节的损伤，包括脱髓鞘或肥大，影响了雪旺氏细胞系统的功能，最终导致肌肉萎缩或其他外周神经病变等后遗症。另外，约30%的患者由于生长激素分泌过量还可能使软组织肿胀，压迫正中神经，引起腕管综合征。
(10)中枢神经系统：肢端肥大症对大脑的影响目前所知不多，有证据表明，在正常个体，生长激素与中枢神经系统的功能存在一定的内在关系。夜间的生长激素分泌与睡眠开始及慢波睡眠(Slow-wave sleep，SWS)有联系。另外，生长激素释放激素也可能会诱发慢波睡眠。然而，在肢端肥大症患者，其病因究竟是下丘脑生长激素释放激素水平升高并进一步导致生长激素过量分泌，还是垂体分泌生长激素水平上升，同时反馈性地使生长激素释放激素水平下降，目前还不清楚。已经发现，肢端肥大症患者白天睡眠增加，快动眼相睡眠(Rapid-eye-movement sleep，REM)和慢波睡眠时间缩短。这些表现与睡眠时呼吸暂停的发生无关，而且在患者得到良好治疗时症状可以消失，提示这些改变很可能来源于中枢神经系统的变化。
还有些研究提示，在肢端肥大症患者，其大脑与垂体之间的联系发生混乱，这些研究成果包括生长激素对TRH,LHRH葡萄糖、甘丙肽(Galanin)等刺激表现出反常反应，这些异常反应的确切机制尚未被阐明，可能是由于下丘脑功能紊乱后影响到垂体，使垂体分泌生长激素异常所致。但也可能是腺瘤细胞上存在特殊的受体。
肢端肥大症对中枢神经系统的另一个重要的影响是引起精神行为和情绪的改变，表现为忧郁、淡漠、主动性降低等，但几乎所有情绪紊乱症状的出现，均晚于躯体形态改变和由患病引起的社会心理的异常。在动物实验(包括人类之外的灵长类动物)中发现，边缘系统是生长激素调节系统中1个重要因素，对边缘系统不同部位作电刺激可以改变生长激素的分泌，而且，在边缘系统的各个部分均存在生长激素受体。但是，边缘系统和肢端肥大症发病的关系如何，还有待于进一步研究。
(11)内分泌器官：几乎所有的内分泌器官在生长激素分泌过量时，都会受到影响。通常表现为内分泌腺体增大，只有少数患者表现出激素分泌增加和功能亢进表现，如游离甲状腺素升高，吸碘增高，但单纯性甲状腺肿比较常见，而这些患者的TSH水平或甲状腺功能通常都正常，甲状腺增大或有腺瘤形成可能是由肢端肥大症患者IGF-Ⅰ水平升高所致。肢端肥大症患者的基础代谢率可有轻度的上升，这可能与生长激素的直接作用有关。甲状旁腺也常常是增大的，但PTH水平一般在正常范围内。胰腺的胰岛也可增大，患者可出现高胰岛素血症，但这一般不是β细胞增生的结果，而是外周组织胰岛素抵抗的一种代偿性反应。大的垂体肿瘤可使腺垂体功能受到损害，导致外周靶器官继发性的功能不足。另外，患者还可出现月经紊乱，性欲减退和阳痿。肢端肥大症患者肾上腺皮质常有增大，而髓质一般正常，增大的皮质内有时可含有腺瘤，但出现典型皮质醇增多者则罕见。继发性甲状腺功能减退则更罕见。患者还可有溢乳症状，其原因可能是伴随出现的催乳素分泌过多和(或)高浓度生长激素的生乳作用。
(12)免疫系统：越来越多的证据表明，生长激素和IGF-Ⅰ是神经内分泌-免疫系统轴中的1个成员。生长激素可作用于淋巴细胞刺激其增殖和产生一系列特殊的功能。其中部分功能就是由局部产生IGF-Ⅰ来介导的。而淋巴细胞也具有合成和分泌生长激素的功能，后者可能起了旁分泌的作用。生长激素和IGF-Ⅰ均可以刺激原红细胞增殖和红细胞生成。相反，免疫系统也可以作用于大脑和(或)腺垂体，影响生长激素的分泌。因此，生长激素和IGF-Ⅰ可能分别通过全身性、内分泌性或局部的、旁分泌方式来对免疫系统进行调节。对生长激素缺乏的动物和人的研究均支持这些发现。但在肢端肥大症患者，这种神经内分泌-免疫系统的联系的生理意义及其发生紊乱的可能机制尚未被阐明。
(13)占位表现：肢端肥大症起病比较隐蔽，病程长，确诊时垂体生长激素腺瘤的体积一般较大，有些患者除肢端肥大症的典型表现外，如肿瘤压迫正常垂体组织就可能出现其他腺垂体功能减退的症状。特别是性腺最易受累。在青少年患者，可有青春期不发育，成人患者女性可有闭经，男性可出现阳痿、性功能减退等症状，甲状腺和肾上腺皮质功能减退较少见。在肿瘤早期头痛症状可较早出现。头痛为常见症状之一，但其严重程度并不一定与肿瘤的大小成比例，如鞍内肿瘤向上生长时，由于鞍膈的膨隆，可引起头痛，肿瘤侵犯至鞍旁甚至鞍外时，脑膜和血管膜受压时也可出现头痛。以后随着肿瘤体积的进一步增大，如向前上方发展时，压迫到视交叉，患者可表现为视力减退甚至失明、视野缺损，较多见的是颞侧偏盲，可累及单侧或双侧。如肿瘤向鞍旁发展，可产生海绵窦综合征。如肿瘤影响到海绵窦外侧则可使第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对脑神经受损，临床上可有复视、斜视、睑下垂等症状，少数患者肿瘤向下生长，可出现脑脊液鼻漏，甚至发生脑膜炎。肿瘤向上压迫下丘脑时可出现一系列下丘脑症群，如肥胖、嗜睡、厌食或贪食，以及原因不明的低热等。也可有性早熟、智力减退、尿崩症等。
2.巨人症 青春期开始前发病的垂体生长激素腺瘤患者，由于此时长骨骨骺尚未闭合，在生长激素过度分泌的作用下，骨骺生长板闭合延迟，身高迅速增长，使患者变得高大魁梧，肌肉发达，臂力过人，导致巨人症。因此，在儿童，如果生长速度突然加快，性器官发育提前，性欲强于正常人，而又无法用青春期开始来解释的，应该怀疑到本病。这些患儿在得到确诊前常可发现其身高显著超过同龄的其他儿童。躯干和内脏生长过速是巨人症的主要特征。曾有1例巨人症的报道，1个7岁男孩的身高已达到168 cm，一般巨人症患者最终身高可达到2～2.5 m。部分患者身体各部分生长可保持正常比例，但大多数患者由于生长主要从长骨骨骺开始，所以肢体特别长，下半身较上半身为长。巨人症到晚期常常伴有继发性的性腺功能减退，其原因可能是巨大的垂体瘤压迫垂体促性腺细胞而造成的促性腺激素分泌不足。因此，这些青少年患者可在正常的青春期年龄之后，仍继续长高直到30岁左右，手指细长，类似无睾丸者。如果不尽早摘除其生长激素腺瘤，将逐步在巨人症基础上进一步出现肢端肥大症的临床表现。在少数患者，可能出现性早熟和体重增加。
1.临床特征
(1)特殊面容和体态：如眶上嵴、颧骨及下颌骨增大突出，牙缝增宽，咬合错位。胸骨突出，胸腔前后径增大，骨盆增宽，四肢长骨变粗，手脚掌骨变宽、厚大。皮肤变厚变粗，额部皱褶变深，眼睑肥厚，鼻大而宽厚，唇厚舌肥，声音低沉等。
(2)内分泌代谢紊乱：女性月经失调、闭经，男性乳房发育、溢乳、性功能减退。可伴有糖尿病或糖耐量异常。少数患者可合并甲状腺功能亢进和l型糖尿病。
(3)脏器肥大：常伴有高血压、心脏肥大、左心室功能不全、冠状动脉硬化等，晚期可出现心力衰竭。
(4)肿瘤压迫症状。
2.检查
(1)GH测定：正常人一般低于5ng/ml，若大于5ng/ml，葡萄糖抑制试验中最低值大于5ng/ml有诊断价值，但仅测1次血GH值不能诊断或排除本病，应连续测定(GH谱)或结合抑制和兴奋测验，才能准确判断GH的分泌功能状态。
(2)TRH兴奋试验：可见GH明显升高;峰值与基础值之差大于1Oµg/ml。
(3)类胰岛素样生长因子-l测定：明显高于正常。
(4)腺垂体及靶腺其他激素测定：早期促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、PRL基本正常或升高，卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)降低。
(5)钙、磷代谢：血钙大多正常，血磷往往增高，并可作为本病活动的一个指标。
(6)糖尿病的有关检查。
(7)头颅CT或磁共振检查：可发现肿瘤。X线检查常可有骨板增厚、骨质增生等表现。
