具有典型精神分裂症的病例，按操作性诊断标准，诊断一般不困难。当症状表现不典型、不明确时，需要与下列疾病鉴别。
1.神经衰弱 部分精神分裂症病人，特别是以阴性症状为早期表现者，早期可出现无力、迟钝、完成工作困难、注意力不集中等类似神经衰弱症状。但神经衰弱病人的自知力是完整的，病人完全了解自己病情变化和处境;有时还对自己的病情作出过重的估价，情感反应强烈，积极要求治疗。早期精神分裂症病人有时虽可有自知力，但不完整，没有相应的情感反应和迫切治疗的要求。若仔细追溯病史，详细了解病情，则可发现这些病人有兴趣减少、情感迟钝、行为孤僻或思维离奇等阴性症状。
2.强迫性神经症 部分精神分裂症的早期阶段以强迫状态为主，此时需要与强迫性神经症鉴别。精神分裂症强迫状态具有内容离奇、荒谬和不可理解的特点，自知力一般不完整，病人摆脱强迫状态的愿望不强烈，为强迫症状纠缠的痛苦体验也不深刻，这些都与强迫性神经症不同。随着病程的进展，情感反应日趋平淡，并在强迫性症状的背景上，逐渐出现精神分裂症的特征性症状。
3.抑郁症，抑郁发作 精神分裂症早期症状中，按Hafner的资料，慢性起病的精神分裂症中，抑郁情绪的累计患病率可高达80%，需要引起临床的重视，以期早期发现，避免漏诊，或诊断为神经衰弱。
4.躁狂症，躁狂发作 急性起病并表现兴奋躁动的精神分裂症病人，外观上可以与躁狂病人相似，两者的情感反应以及与周围的接触明显不同。躁狂症病人的情感活跃、生动、有感染力，情感表现，不论喜怒哀乐，均与思维内容相一致，与周围环境协调配合，保留着与人情感上的交往。精神分裂症病人虽然活动增多，但病人与环境接触不好，情感变化与环境也不配合，且动作较单调刻板。
5.反应性精神障碍，创伤后应激障碍 在精神创伤直接影响下发病的精神分裂症病人，在疾病早期思维和情感障碍均可带有浓厚的反应色彩，需要与创伤后应激障碍相鉴别。但精神分裂症随着病情的发展，妄想的内容离精神因素愈来愈远，日益脱离现实，在结构和逻辑推理上愈来愈荒谬。病人不主动暴露内心体验和缺乏相应的情感反应。创伤后应激障碍病人的情感反应鲜明强烈。精神症状随着精神刺激的解除而逐渐减轻、消失。
6.偏执性精神障碍 偏执性精神障碍是一组疾病的总称，其共同特点是以系统的妄想为主要临床症状，行为和情感反应与妄想观念相一致，无精神衰退，智能保持良好，包括偏执狂、偏执性精神病或偏执状态。
精神分裂症偏执型有时需要与偏执狂和偏执性精神病相鉴别。后两者都是在不健全人格和心理因素相互作用而发生的。这类病人多具有特殊的性格缺陷，表现为主观、固执、敏感、多疑、自尊心强、自我中心和自命不凡的特点，尤其在偏执狂更为突出。后者的妄想是在对事实片面评价的基础上发展起来，思维始终保持有条理和有逻辑，情感和行为与妄想相一致，无精神衰退是与精神分裂症不同，在鉴别上有重要意义。
7.躯体疾病所致的精神障碍 在躯体因素诱发下起病的精神分裂症病人，起病急，早期可出现意识障碍、定向错误、幻视等症状，需要与症状性精神病相鉴别。症状性精神病虽可出现类似精神分裂症的症状，但这些症状是在意识障碍的背景上出现的，幻觉以恐怖性幻视为主，且有昼轻夜重的波动性。当意识障碍减轻或消失时，病人与环境接触良好，情感反应保存，没有精神分裂症的特征性症状。
8.脑器质性精神病 脑器质性精神病多具有智能障碍和神经系统阳性体征，一般鉴别诊断不难。近年来散发性病毒性脑炎较多见，常以精神症状为首发症状。据报道，近半数病人早期阶段未见神经系统体征，因而容易造成误诊。常见的精神症状有：木僵状态，淡漠少语，精神运动性兴奋，幻觉，视觉变形和妄想等。各地报道中误诊为精神分裂症的并不少见。这类病人如周密观察，往往能及时发现病人有定向、记忆和注意障碍，以及大小便失禁等脑器质性损害症状，可资鉴别。如果有脑电图异常及脑脊液改变，则可作为诊断的重要依据。
癫痫朦胧状态时可见到类似精神分裂症的思维障碍，如思维不连贯和被控制感等。根据病史以及癫痫病人特有的思维黏滞性和赘述，且情感反应保持良好，对治疗合作等，鉴别诊断并不困难。此外，癫痫病人有特殊的脑电图改变，也是鉴别的重要根据。
9.脑肿瘤 因明显精神症状而收住精神病院的脑肿瘤病人约占住院病人的0.13%(上海)。经手术、脑室造影或尸检确诊者19例(上海12例，北京安定医院7例)。发生部位以颞叶最常见，其次为颞叶深部和第三脑室后部。多因肿瘤生长在“静区”，早期阶段缺乏神经系统阳性体征造成误诊。病人的精神症状表现为：丰富的幻觉、妄想、木僵或抑郁伴有自杀企图。详细检查时，则可发现不同程度的记忆障碍和智能障碍，以及淡漠、呆滞等慢性脑器质性综合征，并可见嗜睡或亚急性意识模糊状态。误诊病例均系以行为紊乱、多疑、性格改变为首发症状者。
10.病态人格 某些精神分裂症病人可以假性病态人格的表现为其早期症状，特别以青少年起病、病程进展缓慢者，容易误诊为病态人格。此时鉴别诊断必须详细了解病人的生活经历，在家庭、学校各方面的表现，以及个性发展经过。病态人格是个性发展的偏离，不是一个疾病的过程，在不顺利的环境下个性缺陷可以更为明显，属量的变化。
