(一)发病原因

DCM病因迄今不明，发病机制尚待阐明。众多学者对致病学说有以下相似观点。

1.感染因素 在病因中占重要位置，认为本病为病毒性心肌炎的远期结果或后遗症。约1/5的病人在DCM之前患过严重的流感综合征。在部分病人心肌活检标本中可观察到病毒颗粒，而且发现在该组病人柯萨奇B3病毒抗体滴度明显高于健康人。动物实验发现，以肠道病毒感染小鼠引起的病毒性心肌炎，伴有持久的免疫功能异常，最后形成DCM。急性病毒性心肌炎患者经长期随访，6～48%可转变为DCM。有报道慢性病毒性心肌炎经随诊1～8年后发展为DCM者占该组DCM总数的 30%左右。O’Connell和Kenllund列出常见的20种病毒可引起心肌炎，柯萨奇A、B病毒、埃可病毒、流感病毒A、B，脊髓灰质炎病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、EB病毒、非洲淋巴细胞瘤病毒、轮状病毒、狂犬病病毒、乙肝病毒、虫媒病毒、Junim病毒、人类艾滋病毒。以柯萨奇病毒感染后发展为DCM最多见。

近年来，人们用PCR及原位杂交等技术在DCM的心肌标本中检测到肠道病毒(EVs)RNA，提示EVs持续感染与DCM的发病有关。在病毒性心肌炎及DCM心肌中均检测到细胞毒效应分子穿孔素的表达，提示穿孔素在病毒性心肌炎及DCM中可能均起到了介导心肌损害作用。关于抗病毒感染免疫中细胞介导细胞毒作用的研究，多数学者认为，病毒感染，NK、杀伤性T细胞与靶细胞相互识别、接触后释放穿孔素和颗粒酶，杀伤靶细胞。穿孔素和颗粒酶均为存在于NK、杀伤性T细胞质颗粒中的蛋白，前者结构和功能类似补体C9，后者为一组丝氨酸蛋白酶，具有特异的蛋白酶切位点。穿孔素在靶细胞膜上打孔，颗粒酶通过穿孔素跨膜孔道进入靶细胞后，作用于胞质Caspase系统，启动靶细胞凋亡。穿孔素造成的跨膜孔道还可直接造成靶细胞渗透性溶解。其结果，穿孔素和颗粒酶B介导的细胞毒作用可能是病毒性心肌炎和DCM免疫病理的共同基础，也可能是病毒性心肌炎演变成DCM的重要机制。

由病毒性心肌炎发展为DCM是一个心肌再构的过程。由多种细胞膜蛋白、胞质钙超载和核蛋白的调节失控所致。有学者认为，在病毒性心肌炎向DCM发展的过程中，微循环痉挛发挥了重要作用，内皮细胞感染或免疫攻击导致微血管功能异常，反复的微血管痉挛引起心肌骨架蛋白不溶解，多处局部心肌变性减少，最终导致心力衰竭。

2.自身免疫反应 近10年来，DCM发病的免疫-分子机制研究，提出了病毒/免疫学说。DCM的免疫异常，包括对心肌细胞的体液和细胞自动免疫异常反应性，自身清除细胞活性下降及异常的抑制细胞活性。目前认为免疫介导的损伤是DCM的病因及发病机制。

瑞典和法国作者提出DCM就是由于自身抗体或感染启动性因素侵犯自身免疫导致的进行性心肌损害的结果。病毒性心肌炎的患者和自身免疫性心肌炎动物模型血中所测得的多种自身抗体与临床DCM心力衰竭病人血清IgG呈高度相似性。抗心肌自身抗体是心肌原发性损伤后的自身抗原的继发产物。自身抗体又引起并持续加重心肌损害、心室重构。目前研究为止，在DCM患者血清中测到的自身抗体并引起广泛重视的有抗肌凝蛋白、抗线粒体腺苷载体(ATP/ADP载体)、抗 M2抗原抗体、抗α-酮戊二酸脱氢酶支链复合物抗体、抗内皮细胞抗体、抗核抗体和抗心肌纤维抗体也与DCM有关。

近几年国内外许多学者，在DCM患者血清中存在抗心肌β1肾上腺能受体(β-AR)和抗M2乙酰胆碱能受体(M2-R)抗体，并认为它们与DCM的发病有关。DCM病人在早期阶段检测到β-AR抗体，可能是发展为DCM的标志。血清M2-R抗体水平是DCM诊断的特异性指标。新近认为，人白细胞抗原(HLA)多态性是DCM 发生、发展的独立危险因素，存在于细胞表面的HLA分子形成外来抗原复合物，可导致自身免疫反应。

总之，自身免疫过程，引起分子水平上的心肌细胞结构和功能紊乱，可能引起DCM发病的重要机理之一。

3.遗传因素 约20%的DCM有家族性发病趋向，但是比肥厚性心肌病(HCM)少见。家族性DCM主要是常染色体显性遗传的基因疾病。肌凝蛋白重链(α、β-MHL) 基因异常不仅见于HCM，同样也见于DCM患者。已发现DCM患者心肌组织有胎儿型肌凝蛋白重链，这种胎儿型肌凝蛋白的重新表达与DCM发病相关。 Mtmtoni指出DCM的致病基因在于肌营养不良蛋白(dystropin)基因缺陷，并突出侵犯心脏，使心肌细胞的膜性细胞支架断裂，终于形成 DCM。在DCM中还发现HLA-DR4及A11、B12等染色体数目增多，且伴有Ts细胞功能低下，是DCM的高危携带者。

Abelmann等根据多个家族性DCM的研究，认为其遗传方式有以下3种：①常染色体显性遗传，有近50%的外显率，男女患病相似。②常染色体隐性遗传，家族中成员没有或很少有患DCM的，可能发病与环境因素如病毒感染关系密切。③X染色体连锁遗传，特点是女性携带DCM相关基因，但不发病，患者均为男性。

国外资料统计家族性DCM发生率为20%～30%，国内约为8.8%左右。美国报道20M病人至少第一代亲属射血分数减低和心脏增大。英国作者报道对40个DCM家系中236个亲属前瞻性筛选分析资料：从10个家族(25%)中发现25例：DCM病人，家系谱分析绝大多数为显性遗传伴变异所致。

一般认为DCM癌基因为细胞的管家基因，当发生基因突变、基因扩增、染色体转座或基因重排等变化时可以诱发某些癌基因的表达异常，其产物发生质或量的改变，导致疾病发生。已知核内癌基因，如c-myc与细胞的分化与增殖密切相关，心肌病动物模型中，心肌c-myc表达增加可能与心肌病发病有关。线粒体DNA(mtDNA)是人体内惟一的核外DNA，编码呼吸链的13种酶亚单位，因此是细胞能量代谢的遗传控制器。DCM时，心肌钙离子依赖性ATP酶活力下降，心肌内ATP酶含量减少，mtDNA异常，能量代谢障碍，导致心功能不全，使心肌处于缺

氧状态，从而诱发心肌病。

4.心肌能量代谢失调 能量代谢是维持心肌细胞结构和功能正常的基本保证。心肌细胞内能量代谢及提供的高能磷酸键直接与膜通道蛋白、收缩蛋白、受体以及蛋白激酶的磷酸化与去磷酸化过程相似，这一过程几乎涉及心肌细胞内的全部调节和生命功能。心肌病仓鼠(HCM和DCM)心肌内ATP量较同龄对照鼠低28%。直接测定DCM病人心肌内CK活力下降30%～50%，CK合成ATP的底物磷酸肌酸下降60%;磁共振成像(31pNMR)和PET检测心力衰竭动物CK活性下降，ATP、 CK量减少。

最近报道，心肌病心肌线粒体DNA缺失和突变其编译相应氧化还原酶结构和功能异常导致心肌能量失衡。线粒体心肌病是心肌病的重要类型，可以是HCM或DCM，表现为心肌线粒体结构、数量、功能方面非特异性改变，具有特异性诊断价值的酶、蛋白含量、功能损害、可作为诊断线粒体心肌病的依据。病理状态下线粒体内钙离子过度增加，损伤线粒体，钙离子超载将产生过多的氧自由基，线粒体膜质粒损伤，氧化磷酸化过程受到不可逆损伤。呼吸酶和氧化磷酸化酶链异常是线粒体心肌病的重要特征，心肌病发生、发展中线粒体呼吸链内一些底物的转运和利用障碍起重要作用。三羧酸循环过程是心肌利用葡萄糖、脂肪等产能的重要场所，任何线粒体钙内环境失平衡，呼吸链酶改变都会导致能量产生、转运障碍，引起和加重心力衰竭。

5.其他因素 近年来资料显示，慢性心力衰竭患者肾上腺神经系统活性呈局部变化，心脏、肾脏及外周神经肾上腺素活性增高，心脏组织去甲肾上腺素能神经密度减低。DCM的 G受体蛋白腺苷环化酶(receptor-G proteinadenylase-cyclase，RGC)复合物常发生明显变化。严重心衰时β1受体密度减少60%～70%，β2受体密度无变化，但是由于β2受体解离，β2受体激动剂反应性下降约30%，抑制性Gi蛋白活性增高30%～40%，β2受体解离也许与Gi蛋白活性增高有关。β受体解离在梗死后心肌病变明显。β1受体下调、β2受体解离及组织型去甲肾上腺素低下可表现在DCM、梗死后心肌病变和心肌负荷过重所引起的心力衰竭中。RGC系统是药物调节β肾上腺素能途径的重要目标。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)及受体、受体后信号通路在心脏病及心室重塑过程中起着十分重要的作用。全身和局部血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是刺激细胞增殖的重要因子。DCM和心肌再构过程中RAS十分活跃。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)明显减低心肌AngⅡ含量，左心室重量与体积之比缩小，胶原含量减少。血管紧张素Ⅱ受体(ATR)又分为ATlR和 AT2R，AT1R又进一步分为AT1a和AT1b两个亚型。在人的衰竭心脏中，AT1R亚型特异性下调，这与心力衰竭病因相关，DCM心力衰竭AT1R 下调，而缺血性心肌病心力衰竭AT1R不下调。

此外，由于营养代谢障碍，如5-羟色胺摄入过多、氧化代谢缺陷和蛋白质的异常、微量元素缺乏、化学物质、抗癌药物、放射线、重金属(钴、锑、铅等)、代谢障碍产物如尿毒症等等的触发而引起DCM。

(二)发病机制

DCM时主要以心脏泵血障碍为特征，DCM患者因心肌病变，心脏各部心肌的收缩协调失衡，使心肌收缩力减弱，心排血量减少，早期可通过心率增快来代偿，晚期心搏量和心排血量减少，心室舒张和收缩末期容量增多，射血分数降低。心脏逐渐扩大，造成二尖瓣与三尖瓣相对性关闭不全。由于心室舒张末压增高，心房压也增高，肺循环和体循环静脉压也增高并淤血，发生充血性心力衰竭。晚期由于肺小动脉病变及肺小动脉反复发生血栓栓塞，可导致肺动脉高压，而使右心衰竭的表现更突出。此外，心肌纤维化病变可累及窦房结起搏点及传导系统，可发生各种心律失常。心排血量减少使肾脏灌注不足，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，加重周围血管阻力，使心排血量更加减少。

老年患者的病理生理改变更为突出，因心室储血量增多，血流缓慢，利于附壁血栓的形成，可引起脑、肺、肾、四肢等心脏外脏器栓塞，如并发肺动脉栓塞，则右心负荷进一步加重。

心肌色泽苍白、松弛，心脏扩大，心室扩大比心房明显，左心室尤著。心脏扩大常是正常人的2倍以上，有一定程度的心肌肥厚，是继发于心脏扩张所致。心脏重量增加，一般成人病例心脏重量常为400～750g，少数超过100%。二尖瓣和三尖瓣环增大，偶尔有瓣叶边缘增厚。在心室腔内两侧可见多个小瘢痕，较大瘢痕纤维灶常见于乳头肌及心室壁内侧1/2处，至局部变薄至3mm以下。50%～70%的尸检可见心脏各腔内有附壁血栓，左心室心尖部最多见。容易发生肺循环及体循环栓塞。

光镜下，病变心肌以灶性纤维化为主，偶有小块坏死。心肌细胞有不同程度的肥大、萎缩、空泡变性及嗜碱变性，肌细胞间纤维组织增厚。间质不同程度增厚，血管及心肌细胞周围有广泛的、大小不等的纤维化病灶和淋巴细胞浸润。

电镜下可见肌原纤维含量减少，线粒体增大、增多，嵴断裂或消失，肌浆网扩张，糖原增多。核增大、核膜折叠、变形。间质增厚有水肿，胶原纤维增多。组织化学检查，琥珀酸脱氢酶、膦酸酯酶和糖原不同程度减少，钙依赖性ATP酶、马来酸脱氢酶、谷氨酸脱氢酶和5’核苷酸酶减少，但LDH及LDH5含量增高，反映了心脏结构和代谢功能的改变。