应注意与流行性脑脊髓膜炎、乙型脑炎、化脓性脑膜炎和败血症等疾病鉴别。中枢神经系统感染疾病
病毒性脑炎、化脓性脑膜炎等，这些疾病与Reye综合征的主要区别是其脑脊液伴有炎症改变，不伴有肝功能异常、血氨升高及肝脏脂肪变性。
急性中毒性脑病
与Reye综合征的共同点：伴有全身性感染和脑病的表现：惊厥和意识障碍等。脑脊液与Reye综合征类似压力升高无炎症改变。但是急性中毒性脑病没有线粒体病变，所以不伴内脏脂肪变性，若治疗及时病程较瑞氏综合征为轻。
病毒性肝炎
当病毒性肝炎出现脑症状时注意与Reye综合征相鉴别。病毒性肝炎是有黄疸和持续性肝功能损害。
遗传代谢病
部分遗传代谢性疾病影响线粒体的功能，所以其临床表现与瑞氏综合征相似。如尿素循环障碍、Leigh综合征、中链和长链脂肪酸酰基辅酶缺陷等。这些遗传代谢病多起病较早且有相同症状的反复发生，体格及智力发育落后。遗传代谢病的确诊要靠血尿代谢筛查、酶活性测定及基因分析等方法。
