十二指肠良性肿瘤应与恶性肿瘤相鉴别。引起梗阻性黄疸，尤其是黄疸呈间歇性发作并发热者，应与胆总管结石、胆管炎等鉴别。

1.功能性消化不良

功能性消化不良的特点是上腹部疼痛或饱胀不适，也可有反酸、嗳气等表现，体检可完全正常或仅有上腹部轻度压痛，胃镜和X线检查可以鉴别。

2.胃癌

临床上难以区分良性溃疡与恶性溃疡，癌性溃疡有时经治疗也可暂时愈合，故极易误诊为良性溃疡。两者鉴别主要依靠X线钡餐和胃镜检查，一般而言，钡餐检查时，如发现龛影位于胃腔轮廓内，龛影周围黏膜强直、僵硬，向溃疡聚集的黏膜皱襞有中断现象是恶性溃疡的特点。胃镜下如溃疡直径大于2.5cm，形态不规则，底部附以污秽苔，周边呈围堤状、僵硬，触之易出血，以及局部蠕动减弱或消失是恶性溃疡的特点。结合溃疡边缘黏膜病理组织学检查即可确诊。

3.胃泌素瘤

亦称Zollinger-Ellison综合征，是胰腺非β细胞瘤分泌大量胃泌素所致。其特征是血清胃泌素异常增高，胃酸分泌增高、上消化道多发、难治性溃疡伴腹泻。与普通消化性溃疡相比，胃泌素瘤所致的溃疡呈多发性，位置不典型(如球后、空肠)，且难以治愈，并发症多见。胃酸分泌量和血清胃泌素检测有助于两者的鉴别，B超、CT、MRI检查如能发现胰腺或其他组织内有小的肿瘤瘤体时则有助于本病的诊断。

4.钩虫病

十二指肠钩虫病者症状可类似于十二指肠溃疡，但胃镜检查如在十二指肠降部见到钩虫虫体或出血点，或粪检发现钩虫卵则有助于诊断。