迄今为止，抑郁症病因与发病机制还不明确，也无明显的体征和实验室指标异常, 概括的说是生物、心理、社会（文化）因素相互作用的结果。也正因为抑郁症目前病因不明，有关假说很多，比较常见公认的病因假设包括：
（1）遗传因素：大样本人群遗传流行病学调查显示，与患病者血缘关系愈近，患病概率越高。一级亲属患病的概率远高于其他亲属，这与遗传疾病的一般规律相符。
（2）生化因素：儿茶酚胺假说：主要指抑郁症的发生可能与大脑突触间隙神经递质5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）的浓度下降有关；由于很多抗抑郁剂，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或者选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等使用后，虽然大脑突触间隙这些神经递质的浓度很快升高，但抗抑郁的效果一般还是需要2周左右才会起效，因此又有了5-HT和NE受体敏感性增高（超敏）的假说；
（3）心理－社会因素：各种重大生活事件突然发生，或长期持续存在会引起强烈或者（和）持久的不愉快的情感体验，导致抑郁症的产生。