发病可能与突变蛋白毒性有关，突变的Huntingtin基因被蛋白酶分解并与泛素结合，转运到细胞核内可干扰基因转录并促进细胞死亡;Huntingtin基因正常功能丧失，包括对细胞凋亡的抑制作用可能也参与本病机制。病变主要是大脑皮质和纹状体细胞丢失，大脑皮质萎缩，脑后部区中等大含γ-氨基丁酸及脑啡肽并投射到苍白球外侧部的多棘神经元最早受累，其他神经元也最终受累。HD病人基底节中抑制性神经递质GABA及其生物合成酶谷氨酸脱羧酶、Ach及生物合成酶胆碱乙酰基转移酶降低，DA含量正常或轻度增高，导致肌张力降低、动作增多。基底节中神经肽如P物质、甲硫氨酸啡肽、强啡肽等减少，促生长激素抑制素和神经肽Y增加。PET显示解剖学正常的尾状核葡萄糖利用率降低。