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获得性循环抗凝物质增多症

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二、病因

(一)发病原因

1.部分血友病A患者,由于遗传性因子Ⅷ缺乏,临床上替代疗法而反复多次输注新鲜血浆、全血、冷冻血浆或抗血友病球蛋白浓缩制剂,由于类似异体抗原的作用,产生了针对因子Ⅷ的抗体。

2.健康妇女在妊娠期间出现因子Ⅷ抑制物,或者产后数天至数年出现抑制物,常见是产后2~4个月出现,可能是自身免疫所致。

3.某些健康老年人自发产生因子Ⅷ抑制物,男女均可发病,机制未明。

4.风湿病系列如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及其他免疫相关疾病如溃疡性结肠炎、支气管哮喘、药物过敏等,在患病过程中出现因子Ⅷ抑制物。此外,血管性血友病、系统性红斑狼疮、异常球蛋白血症、淋巴瘤、糖尿病患者可出现因子ⅧR:WF抑制物。

因子Ⅷ抑制物为一种抗体,绝大多数为IgG,个别为IgM,亦有二者混合存在。IgG通常为X轻链(即IgGX强型)多见,也有X和人型链混合型。个别患者的因子Ⅷ抑制物为IgG重链型,根据免疫球蛋白的抗原性及双硫键的数目,大多数归类于IgG4亚型,也有IGg4和IgG1混合型,IgG4和IgG2混合型。

5.因子Ⅸ抑制物 少数血友病B患者,由于遗传性因子Ⅸ缺乏,临床治疗上反复输注血浆因子Ⅸ浓缩剂后出现因子Ⅸ抑制物。用Cohn分级分离法测定此抑制物为γ球蛋白,用免疫中和法测定大部分为IgG,少量为IgG4人型。

6.因子Ⅴ抑制物 本病较少见。曾见于外科手术后、链霉素治疗及健康人,也有发生于遗传性因子Ⅴ缺乏症的患者。

(二)发病机制

1.免疫因素 据Allain等的研究,血友病A发生因子Ⅷ抑制物的免疫反应有两种:其一为“高反应者”(hish responder),其特征为接受异体因子Ⅷ之后,即可发生高滴度超过10 Bethesda单位(BU)]抑制物,如果不再输注因子Ⅷ,则抑制物常常经过一段时间之后慢慢减低;若再次给予因子Ⅷ即可在5~7天后发生抑制物,这类高反应者约占血友病A伴有抑制物病例的75%。另一种为“低反应者”,在替代治疗后所发生的抑制物滴度较低(约在5BU以下),并非每次接受因子Ⅷ之后均发生抑制物。另有人报道少数患者可由原来低反应者转变为高反应者。关于血友病A因子Ⅷ抑制物形成的主要免疫原决定因素,可能在免疫球蛋白的重链和轻链亚单位。

2.抑制物的特性 目前研究较多的为免疫生物化学方法。血友病A因子Ⅷ抑制物绝大多数是多克隆IgG;少数为IgM或IgA,或同时与IgG并存。另有少数与因子Ⅷ有高度亲和力的免疫球蛋白——IgG4。目前认为IgG4的特征是与慢性抗原刺激的免疫反应有关;IgG4是单价抗体,可以灭活凝血因子而不产生抗原抗体沉淀,也不固定补体成分,但可能抑制内生性因子Ⅷ和外源性因子Ⅷ,故不发生肾脏和血管的并发病。另有部分患者抑制物为IgG4伴有IgG1,偶有IgG3为主的抑制物。个别产后妇女的因子Ⅷ抑制物主要为IgM,后来演化为IgG型,其机制未明。归纳起来:大多数抗因子Ⅷ异型抗体多限于轻链的κ型,而自身抗体多为轻链异质性成分。

根据Gawry和Hoyer的实验研究,抑制物对因子Ⅷ的作用主要有两种灭活方式:①Ⅰ型抗体在高浓度情况下可以直接灭活因子Ⅷ,表达出抑制物强度。②Ⅱ型抗体需因子Ⅷ与vWF解离,然后使因子Ⅷ灭活,血浆中因子Ⅷ剩余活性与抑制物浓度不成比例。一般而言,血友病A的异体抗体表现为Ⅰ型反应,而自身抗体通常表现为Ⅱ型灭活反应。故而学者们推测,因子Ⅷ抑制物可能作用于凝血反应中的磷脂部分,也可能是作用于凝血酶介导的激活因子Ⅷ和抑制物阻碍了因子Ⅷ与vWF的结合,从而使因子Ⅷ的凝血活性受到抑制。

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