鉴别诊断主要与引起肝脾肿大的疾病及腹水的疾病相鉴别。
1.肝脾肿大的疾病
(1)慢性肝炎：慢性肝炎与早期肝硬化常为移行的过程，无明显界限，故可在同一病人并存。若血清中反映肝纤维化的指标明显升高，超声波检查有门脉高压，直肠门静脉核素闪烁显像测定心/肝显像比值及肝活组织检查发现假小叶，有助于诊断肝硬化。
(2)原发性肝癌：肝硬化患者常可并发肝癌，某些肝细胞再生结节在影像学上不易与肝癌鉴别，若AFP定量>200µg/L持续8周，>500µg/L持续4周以上;B超或CT或MRI发现有占位性病变，在B超引导下细针穿刺作病理学检查等皆有助于诊断肝癌。
2.与引起腹水疾病的鉴别诊断 肝硬化为漏出性腹水，但可并发感染(自发性腹膜炎或结核性腹膜炎)，此时腹水有漏出性及渗出性两种成分，不同病人或不同病期两者比例不尽相同，若漏出成分明显多于渗出成分，则腹水检查偏于漏出性改变，因此使诊断发生困难。表1列出渗出液与漏出液的鉴别点。肝硬化亦可并发癌性腹膜炎，其鉴别要点见表2。表中数值可因不同检测方法而不同，故仅为参考值。
