需要与之相鉴别的疾病有胸膜炎、自发性气胸、主动脉夹层动脉瘤、急性心肌梗死、急性胰腺炎、消化性溃疡穿孔、胆石症、肠梗阻、肺栓塞等，其他原因所致纵隔气肿的胸痛不受吞咽运动的影响。
1.主动脉夹层即主动脉动脉壁夹层形成，过去曾称为主动脉夹层动脉瘤，系指由各种原因造成的主动脉壁内膜破裂，血液通过内膜的破口进入主动脉壁中层而形成血肿，导致血管壁分层，剥离的内膜片分隔形成“双腔主动脉”。但Coady报道有8%～15%的病例并无内膜撕裂，这可能是由于主动脉壁中层出血所致，又称为壁间血肿。
2.急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指因持久而严重的心肌缺血所致的部分心肌急性坏死。在临床上常表现为胸痛，急性循环功能障碍以及反映心肌损伤、缺血和坏死等一系列特征性的心电图改变，临床表现常有持久的胸骨后剧烈疼痛、急性循环功能障碍、心律失常，心功能衰竭、发热，白细胞计数和血清心肌损伤标记酶的升高以及心肌急性损伤与坏死的心电图进行性演变，按梗死范围，心肌梗死可分为透壁性心肌梗死和心内膜下心肌梗死两类。按病变发展过程，心肌梗死可分为急性心肌梗死与陈旧性心肌梗死。
3.急性胰腺炎的症状:恶心、发炎、腹部压痛、腹膜刺激征、腹痛、腹胀、高热、黄疸。
4.消化性溃疡(peptic ulcer)主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，是一多发病、常见病。溃疡的形成有各种因素，其中酸性胃液对粘膜的消化作用是溃疡形成的基本因素，因此得名。酸性胃液接触的任何部位，如食管下段、胃肠吻合术后吻合口、空肠以及具有异位胃粘膜的Meckel憩室，绝大多数的溃疡发生于十二指肠和胃，故又称胃、十二指肠溃疡。
5.胆石(gallstone)为胆道内形成的结石。胆汁中的溶解成分由于某种原因变为非溶解性，形成结晶或沉淀析出而成结石。
6.纵隔气肿(mediastinal emphysema)即气体在纵隔的结缔组织间隙内聚积。