由于该类药物治疗剂量的安全范围很大，每日量可小至20～30mg，大达1～2g，因此过量引起的致死性中毒反不多见，而疗程中的副作用则较多。最常见的为锥体外系反应，临床可见有以下三类：①震颤麻痹综合征；②静坐不能（akathisia）；③急性张力障碍反应例如斜颈、吞咽困难，牙关紧闭等。此外在治疗过程中尚有体位性低血压、体温调节紊乱等。对氯丙嗪类药物有过敏患者，即使治疗剂量也有引起剥脱性皮炎、粒细胞缺乏症及胆汁郁积性肝炎而死亡者。
一般认为当一次剂量达2～4g时，可有急性中毒反应。由于这类药物有明显抗胆硷能作用，患者常有心动过速、高温及肠蠕动减少；对α-肾上腺能的阻滞作用则导致血管扩张及血压降低。由于药物具有奎尼丁样膜稳定及心肌抑制作用，中毒患者有心律不齐、PR及QT间期延长，ST和T波变化。一次急性过量也可有椎体外系症状。大剂量中毒后有昏迷、呼吸抑制，但全身抽搐很少见。患者呕吐物、洗胃液和尿的毒物分析及血液药物浓度测定，都有助于诊断和预后判断。
